劉 莉，張 可，鄒國(guó)良，隋艷波，韓宇博*

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040）

原發(fā)性高血壓是隨年齡增長(zhǎng)的以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征?！吨袊?guó)高血壓防治指南（2018年）》[1]指出我國(guó)高血壓患病率約為27.9%，并且逐年遞增。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)原發(fā)性高血壓的發(fā)病原因以及病理機(jī)制尚不十分明確，治療多以降壓等對(duì)癥治療為主。隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)對(duì)代謝調(diào)控的逐層深入研究[2]，發(fā)現(xiàn)腸道菌群與原發(fā)性高血壓有著密切聯(lián)系。原發(fā)性高血壓是一種代謝性疾病，腸道菌群紊亂易導(dǎo)致物質(zhì)代謝異常，從而影響原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展。中醫(yī)藥作為祖國(guó)醫(yī)學(xué)的文化瑰寶，在臨床治療各種代謝性疾病中具有明顯優(yōu)勢(shì)，尤其對(duì)于原發(fā)性高血壓療效確切，其作用機(jī)制與腸道菌群有關(guān)。因此，基于腸道菌群理論，探討黃連溫膽湯治療原發(fā)性高血壓的作用機(jī)制，為中醫(yī)藥通過(guò)改善腸道菌群狀態(tài)、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)治療原發(fā)性高血壓提供理論依據(jù)。

1 腸道菌群概述

1.1 腸道菌群國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展 菌群是多種微生物聚居在一起形成的微生物群落。在眾多菌群分布中，腸道是世界上生物種群密度最大、基因豐富度最廣、復(fù)雜性最強(qiáng)、單位面積最大的場(chǎng)所。據(jù)估計(jì)，人體腸道中生存著1 800余個(gè)屬，至少40 000種細(xì)菌，龐大的數(shù)量約是人體細(xì)胞的10～100倍，代謝產(chǎn)物約占血液小分子的1/5[3]。腸道菌群規(guī)模宏大得益于腸道適宜的溫度和酸堿度、天然的厭氧環(huán)境以及豐富的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。菌群與宿主在長(zhǎng)期的進(jìn)化過(guò)程中相互依賴，發(fā)揮著包括生物屏障免疫隔離、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸加工、能量代謝守恒、抗腫瘤等重要的生理功能，二者共同參與維持人類腸道微生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)并影響著機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育和老化。因二者之間關(guān)系密切，故當(dāng)腸道菌群發(fā)生變化時(shí)，其宿主的生理代謝隨即受到影響，表現(xiàn)出睡眠節(jié)律改變、慢性疲勞綜合征、糖尿病、代謝綜合征等不同種類的疾病狀態(tài)。

腸道菌群分布特點(diǎn)不一，相對(duì)有益菌可以抑制病原菌的生長(zhǎng)繁殖，鞏固并提高宿主免疫能力；增強(qiáng)腸道蠕動(dòng)，改善腸道環(huán)境，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝吸收，合成體內(nèi)所需維生素及氨基酸等物質(zhì)，促進(jìn)代謝產(chǎn)物排出，防止內(nèi)外毒素被宿主重新吸收。當(dāng)相對(duì)有害菌群占據(jù)主要優(yōu)勢(shì)時(shí)，宿主的整體代謝功能、組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生相應(yīng)變化，其功能下降，甚者可以造成機(jī)體在一定程度上的代謝紊亂，誘發(fā)加重疾病的進(jìn)展。

1.2 高血壓患者腸道菌群特點(diǎn) 高血壓患者腸道菌群失調(diào)可以影響其發(fā)生發(fā)展的嚴(yán)重程度，主要表現(xiàn)在菌群基因豐富度及優(yōu)勢(shì)菌群上，其擬桿菌屬、梭菌屬、厚壁菌門(mén)、普氏菌、克雷伯菌及產(chǎn)乳酸菌屬占優(yōu)勢(shì)可誘發(fā)加重高血壓的形成與發(fā)展。劉金寶[4]利用16SrDNA-PCR-DGGE技術(shù)發(fā)現(xiàn)擬桿菌屬和（或）梭菌屬數(shù)量的變化以及細(xì)菌Uncultured bacterium clone nbw1009b01c1的出現(xiàn)，參與了人群高血壓的發(fā)生和發(fā)展。江維等[5]發(fā)現(xiàn)異常黑膽質(zhì)體液質(zhì)高血壓的形成發(fā)展可能與較多的厚壁菌門(mén)細(xì)菌相關(guān)。研究[6]顯示高血壓患者的腸道菌群基因豐富度較健康人低，表現(xiàn)出微生物豐度、多樣性、有益菌明顯降低，但普氏菌和克雷伯菌占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的特點(diǎn)。隨后的研究[7]發(fā)現(xiàn)條件致病菌（克雷伯菌、鏈球菌、Parabacteroides），在高血壓腸道菌群中占優(yōu)勢(shì)，羅斯氏菌屬和弗氏桿菌則廣泛存在于對(duì)照組中，提示高血壓相關(guān)的菌群數(shù)量、種類與疾病的嚴(yán)重程度呈顯著相關(guān)。KIM S等[8]研究結(jié)果顯示，高血壓患者糞便菌群組成及功能不同于健康人，高血壓患者糞便中丁酸鹽的含量顯著低于健康人。這些可能與腸道內(nèi)主要代謝產(chǎn)物氧化三甲胺的形成有關(guān)[9]。SUN S等[10]對(duì)529名混血兒進(jìn)行觀察，研究結(jié)果表明腸道菌群生物多樣性的分類組成和成年人的血壓呈負(fù)相關(guān)，擬桿菌數(shù)目變化腸道菌群影響較大。在對(duì)205名體質(zhì)量過(guò)高人群和肥胖懷孕的女性研究中，產(chǎn)丁酸菌群數(shù)目減少[11]。

高血壓患者腸道菌群的特點(diǎn)雖然已被多方觀察證實(shí)不同于健康人群，但針對(duì)此種現(xiàn)象的流行病學(xué)隊(duì)列研究尚未廣泛施行。諸多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可以為我們提供改善腸道菌群有利于延緩高血壓進(jìn)展趨勢(shì)的證據(jù)。MELL B等[12]發(fā)現(xiàn)鹽敏感高血壓大鼠腸道擬桿菌及韋榮球菌數(shù)量明顯高于鹽抵抗高血壓大鼠，前者和原發(fā)性高血壓大鼠的腸道菌群與正常血壓大鼠有差異。正常飼養(yǎng)的阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea,OSA）大鼠接受高脂喂養(yǎng)的OSA高血壓大鼠的糞便移植后發(fā)生高血壓[13]，提示二者具有相關(guān)性。在醋酸脫氧皮質(zhì)酮-鹽型小鼠模型中發(fā)現(xiàn)高纖維飼養(yǎng)的小鼠的Prevotella菌屬顯著降低[14]。

2 黃連溫膽湯國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀

黃連溫膽湯由清代陸廷珍根據(jù)溫膽湯衍化而成，由川連、半夏、竹茹、枳實(shí) （面炒）各2兩，陳皮3兩，炙甘草1兩，茯苓1.5兩，加用姜5片，棗1枚。具有清熱燥濕，化痰行氣之功效，主治痰熱濕阻之證。研究[15-16]表明黃連溫膽湯在改善高血壓、高血糖、胰島素抵抗、高血脂、圍絕經(jīng)期失眠等疾病狀態(tài)方面，療效顯著。

黃連溫膽湯雖名為溫膽，實(shí)則側(cè)重于“清”，膽為少陽(yáng)，易郁而化火，喜寧?kù)o而惡煩擾。方以黃連、半夏為君藥，黃連清熱瀉火，燥濕解毒，善清中焦?jié)駸?，使膽展氣化而輕清，歸于春之少陽(yáng)的“溫”的常態(tài)。半夏化痰燥濕、消痞散結(jié)、降逆止嘔，二者同用，化痰祛濕之功倍增?，F(xiàn)代藥理研究[17]表明，黃連中含有多種生物堿類活性成分，其提取物能夠顯著抑制桿菌、球菌的生長(zhǎng)繁殖，提高乳酸菌、雙歧桿菌的生長(zhǎng)能力，維持腸道菌群環(huán)境平衡。半夏可以顯著降低胃液酸度，削弱胃蛋白酶生物活性，抑制胃液分泌，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，提高奧狄括約肌肌張力，加速膽汁分泌；同時(shí)，能間接抑制小腸5-HT的釋放，發(fā)揮抑制馬拉色菌生長(zhǎng)作用，滅活體外幽門(mén)螺桿菌活性[18]。竹茹善清膽胃之熱為臣藥，既可以助力黃連、半夏發(fā)揮祛痰化濕，肅中焦?jié)駸嶂π?，又可以治療兼證。藥理研究[19]表明，竹茹提取物竹茹多糖能夠顯著增加擬桿菌屬、普雷沃茨菌屬、雙歧桿菌屬等多種菌屬的相對(duì)豐度，促進(jìn)人體腸道菌群代謝產(chǎn)生乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸，促進(jìn)代謝。方中枳實(shí)、陳皮同歸脾、胃、大腸經(jīng)，通氣健脾、破氣消積、化痰除痞，共為佐助之功。藥理研究[20]表明，枳實(shí)總黃酮可以升高模型大鼠血清NO的含量，減少結(jié)盲腸組織中肥大細(xì)胞數(shù)量；茯苓通過(guò)增加腸道菌群豐度維持腸道穩(wěn)態(tài)。生姜可減半夏之毒，與大棗合用奏培補(bǔ)中焦之功，又可以增強(qiáng)腸道抵抗病原菌侵襲的能力。炙甘草為使藥，顧護(hù)脾胃，調(diào)和諸藥的同時(shí)發(fā)揮補(bǔ)中益氣，安心寧神之功。

3 黃連溫膽湯調(diào)節(jié)血壓的作用機(jī)制

3.1 通過(guò)抑制炎性因子釋放、修復(fù)胰島素信號(hào)通路調(diào)節(jié)血壓 研究[21]證實(shí)黃連溫膽湯可以抑制海馬體中炎性因子釋放、修復(fù)胰島素信號(hào)通路。胰島素信號(hào)通路IRS-PI3K-Akt在代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，當(dāng)胰島素受體底物（insulin receptor substrates,IRS）被酪氨酸磷酸化后，激活的磷脂酰肌醇-3激酶（1-phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）使蘇氨酸和絲氨酸磷酸化，而后抑制糖異生、加速糖酵解，降低胰島素抵抗，減少載脂蛋白B100（aolipoprotein B100,Apo B100）和微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（microsomal triglyceride transferprotein,MTP）的表達(dá)，抑制肝臟合成極低密度脂蛋白。脂代謝紊亂導(dǎo)致擬桿菌、軟皮菌、變形菌和藍(lán)細(xì)菌的豐度發(fā)生變化，從而參與高血壓形成過(guò)程。

3.2 通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能、抑制氧化應(yīng)激及血管炎性狀態(tài)調(diào)節(jié)血壓 黃連溫膽湯通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸道血運(yùn)、抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)腸黏膜，減輕高血壓并發(fā)癥的危害性。婁宏君等[22]觀察了代謝綜合征患者口服黃連溫膽湯后的最大血小板聚集率、血漿纖維蛋白原水平變化，發(fā)現(xiàn)二者水平降低，推測(cè)其與改善血管內(nèi)皮功能、抑制氧化應(yīng)激及慢性炎癥血管炎性狀態(tài)相關(guān)。ALP分布于腸黏膜中，在堿性環(huán)境中水解磷酸酯產(chǎn)生磷酸參與代謝，通過(guò)腸黏膜屏障功能，使宿主維持穩(wěn)態(tài)[23]。研究[24]表明，腸上皮細(xì)胞被破壞時(shí)，腸局部、下丘腦釋放的白細(xì)胞介素6（IL-6）產(chǎn)生全身炎癥效應(yīng)，IL-6含量越高，則高血壓腦出血昏迷程度越重。

3.3 通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）調(diào)節(jié)血壓 腸道菌群通過(guò)抑制NF-κB活性調(diào)節(jié)MMP的表達(dá)。VINCENT A等[25]認(rèn)為ID3（Inhibitor of DNA-binding/differentiation-3）參與胰島素抵抗、高血壓等代謝進(jìn)程，抑制金屬蛋白酶合成。馬偉利等[26]發(fā)現(xiàn)，H型高血壓組患者血漿MMP-9水平高于對(duì)照組，MMP-1可以加速H型高血壓患者心肌纖維化程度。黃連溫膽湯通過(guò)腸道菌群變化抑制MMP發(fā)生作用，從而減少了高血壓病患者的心肌損害。

3.4 通過(guò)腦—腸—微生態(tài)軸調(diào)節(jié)血壓 腸道菌群代謝的最終產(chǎn)物是短鏈脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸、丁酸以及其他鹽類。這些物質(zhì)在轉(zhuǎn)化過(guò)程中完成對(duì)機(jī)體的氧化供能，維持水電解質(zhì)酸堿平衡、協(xié)調(diào)免疫、抵抗病原微生物、消除炎癥反應(yīng)、維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，繼而改善腸道功能。通過(guò)釋放神經(jīng)遞質(zhì)，協(xié)助中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，通過(guò)腦—腸—微生態(tài)軸，降低自主神經(jīng)興奮性，增加交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的協(xié)調(diào)性。因此，延長(zhǎng)益生制劑使用時(shí)間，增加益生制劑攝入種類、提高每日攝入劑量可以達(dá)到降低血壓的作用。

4 小結(jié)

綜上所述，腸道菌群可通過(guò)調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝影響原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展，改善腸道菌群可以明顯調(diào)節(jié)血壓。黃連溫膽湯作為經(jīng)典方劑，廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，其組成藥物無(wú)論從中醫(yī)辨證論治還是從西醫(yī)藥理研究考慮，均可通過(guò)改善腸道菌群來(lái)調(diào)節(jié)血壓。由于腸道菌群種目眾多，菌群體外培養(yǎng)難度較大，以至于腸道菌群對(duì)機(jī)體的作用機(jī)制尚未十分明確。但相信隨著科技的不斷發(fā)展，學(xué)者對(duì)腸道菌群的深入研究以及對(duì)中醫(yī)藥的不斷發(fā)掘，通過(guò)改善腸道菌群治療原發(fā)性高血壓將會(huì)成為高血壓治療的新靶點(diǎn)，中醫(yī)藥在治療原發(fā)性高血壓方面將會(huì)有一個(gè)嶄新的突破，中醫(yī)藥必將會(huì)為人類的健康做出重大貢獻(xiàn)。