劉子祥，張子艷 綜述，周少波 審校

蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院普外科，安徽蚌埠 233000

Syndecans家族已成為腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移研究的熱點，因為它廣泛參與介導(dǎo)細(xì)胞-外基質(zhì)、細(xì)胞-細(xì)胞的黏附和生長因子受體激活的調(diào)節(jié)。Syndecans家族是一類由4個成員組成的細(xì)胞表面跨膜蛋白多糖，包括Syndecan-1、Syndecan-2、Syndecan-3和Syndecan-4，其中對Syndecan-1的研究最廣泛、最深入。Syndecan-1是在成熟上皮細(xì)胞、前B細(xì)胞和漿細(xì)胞表面上表達(dá)的跨膜蛋白多糖，可特異性結(jié)合一些有生物活性的小分子物質(zhì)，主要參與調(diào)控細(xì)胞的生長、分化及遷移等[1]。Syndecan-1通過將一系列細(xì)胞外配體與其共價連接的硫酸肝素側(cè)鏈結(jié)合,來介導(dǎo)細(xì)胞-外基質(zhì)、細(xì)胞-細(xì)胞黏附,維持上皮形態(tài)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和完整性,影響腫瘤細(xì)胞遷移，并通過共受體調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖,參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移的過程。

1 Syndecan-1的分子結(jié)構(gòu)

人類Syndecan-1基因位于2號染色體(2p23)上，由5個外顯子編碼。Syndecan-1是一類復(fù)雜的大分子復(fù)合物，相對分子質(zhì)量為(85～92)×103，通過糖胺聚糖(GAG)鏈和核心蛋白相結(jié)合共價形成蛋白多糖。GAG可以與細(xì)胞外配體，如各種多肽生長因子、胞外基質(zhì)蛋白等結(jié)合以發(fā)揮生物學(xué)活性，并且對于Syndecan-1在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移中的作用非常重要。核心蛋白是Ⅰ型跨膜蛋白，包括細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域。細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域含有5個與GAG側(cè)鏈結(jié)構(gòu)連接的絲氨酸-甘氨酸重復(fù)序列，包括3個硫酸乙酰肝素鏈(HS鏈)和2個硫酸軟骨素鏈(CS鏈)，此外還有一個潛在的N糖基化部位。細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域由膜近端C1區(qū)和末端的C2區(qū)構(gòu)成，可變區(qū)域(V區(qū))將C1區(qū)域和C2區(qū)域分隔開。跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)域附近有一個作用于蛋白水解酶的部位，可以在細(xì)胞表面釋放Syndecan-1的ectodomain?？缒そY(jié)構(gòu)域含有一對高度保守的甘氨酸殘基，與肌動蛋白微纖維相互作用，充當(dāng)細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞骨架之間的橋梁，同時能夠發(fā)出信號并且維持細(xì)胞形態(tài)。

2 Syndecan-1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)

Syndecan-1是一種跨膜蛋白聚糖，在大多數(shù)上皮細(xì)胞(如單層和復(fù)層上皮、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等)的表面可以表達(dá)。Syndecan-1也可以在各種來源的腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，包括結(jié)直腸癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌等。當(dāng)正常的細(xì)胞發(fā)生癌變時，細(xì)胞膜表面Syndecan-1的表達(dá)發(fā)生變化，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后有一定的相關(guān)性。研究表明，Syndecan-1表達(dá)的缺失在結(jié)直腸腺瘤向結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)化中起著重要的作用，可導(dǎo)致細(xì)胞生長抑制功能喪失，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞大量增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移[2-6]。Syndecan-1 的表達(dá)與結(jié)直腸癌患者中表皮生長因子受體(EGFR)表達(dá)明顯相關(guān)，EGFR是Ⅰ型受體酪氨酸激酶，在多種上皮來源的惡性腫瘤中過表達(dá)，當(dāng)其與配體結(jié)合時，通過激活酪氨酸蛋白激酶途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和遷移，以及腫瘤血管形成，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[2]。也有研究顯示，晚期卵巢癌與正常卵巢比較，表現(xiàn)出明顯的上皮細(xì)胞Syndecan-1低表達(dá)，可能是Syndecan-1低表達(dá)降低了細(xì)胞和細(xì)胞基質(zhì)間的黏附，以及對侵襲所需的蛋白水解酶的抑制，導(dǎo)致生長接觸抑制的喪失，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖，從而增強(qiáng)其侵襲性[3]。在前列腺癌的研究中，發(fā)現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞表達(dá)的Syndecan-1少于正常前列腺細(xì)胞，Syndecan-1表達(dá)和前列腺的Gleason分級呈負(fù)相關(guān)，Syndecan-1表達(dá)減少的患者預(yù)后不良，Syndecan-1可能增加血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平和血管生成，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[4]。類肝素酶降解Syndecan-1分子的HS鏈而釋放生長因子VEGF，促進(jìn)腫瘤生長和血管生成，并且還破壞細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)，促進(jìn)腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在乳腺癌中，Syndecan-1基因的表達(dá)降低，可能促進(jìn)乳腺癌的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，并且Syndecan-1分子HS鏈具有廣泛的特異性，HS鏈在結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)的基礎(chǔ)上，可以將細(xì)胞骨架與微環(huán)境連接起來，進(jìn)一步加強(qiáng)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，miRNA-10b抑制Syndecan-1基因的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞黏附，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[5]。在膽囊癌中，Syndecan-1的表達(dá)降低與膽囊癌的發(fā)生和發(fā)展明顯相關(guān)，乙酰肝素酶的高表達(dá)可能通過降解Syndecan-1分子的HS鏈?zhǔn)鼓[瘤細(xì)胞通過基底膜，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移。此外，Syndecan-1通過減少細(xì)胞之間的黏附，促使腫瘤細(xì)胞侵入周圍組織的可能性增加[6]。然而，另有一些研究報道，Syndecan-1的表達(dá)在膠質(zhì)瘤、前列腺癌和膀胱癌等腫瘤中上調(diào)[4-7]。不同的研究發(fā)現(xiàn)，即使在同一種類型的腫瘤中，Syndecan-1的表達(dá)可能對腫瘤細(xì)胞增殖起促進(jìn)作用，也可能起抑制作用。例如，Syndecan-1在結(jié)直腸癌和前列腺癌中就有雙重作用[8-9]。Syndecan-1在不同腫瘤中所發(fā)揮的作用不同，可能與Syndecan-1的相對分子質(zhì)量相關(guān)，也可能與其定位不同有關(guān)，具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。目前的研究表明，Syndecan-1在不同腫瘤中具有不同的表達(dá)特性，但其在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞中的差異表達(dá)與腫瘤的進(jìn)展、患者的臨床預(yù)后及生存率直接相關(guān)。

3 Syndecan-1在腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移中的作用

Syndecan-1的HS鏈與細(xì)胞外配體的結(jié)合是Syndecan-1發(fā)揮其功能活性的基礎(chǔ)。在合成HS鏈的過程中，其糖基單元被多種酶修飾,最后在酶的修飾下產(chǎn)生大量不同長度和序列的HS鏈,HS鏈的獨特結(jié)構(gòu)決定了其功能的特異性。HS鏈可以結(jié)合多種與肝素結(jié)合的細(xì)胞外配體,包括多肽生長因子、細(xì)胞黏附分子、胞外基質(zhì)蛋白酶和其他蛋白。也正是由于Syndecan-1在結(jié)構(gòu)上的多樣性和其核心蛋白功能的特異性，Syndecan-1在細(xì)胞膜表面具有共同受體和黏附受體的雙重作用，廣泛參與細(xì)胞生物學(xué)行為的調(diào)節(jié)，包括細(xì)胞黏附、增殖、侵襲和遷移，以及血管形成。

3.1細(xì)胞黏附 在細(xì)胞與細(xì)胞黏附的過程中，細(xì)胞可以通過Syndecan-1分子和相鄰細(xì)胞的表面黏附受體(如L-選擇蛋白、血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子等)結(jié)合起來發(fā)揮黏附作用。在細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附中，許多細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)黏附成分(如結(jié)構(gòu)蛋白、趨化因子、細(xì)胞因子等)與Syndecan-1分子結(jié)合以促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附。同時，Syndecan-1分子的HS鏈具有廣泛的特異性，并與細(xì)胞的外基質(zhì)結(jié)合，從而將細(xì)胞骨架與微環(huán)境連接起來，進(jìn)一步強(qiáng)化細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3.2調(diào)節(jié)細(xì)胞與微環(huán)境 微環(huán)境對腫瘤的形成、增殖和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。廣義的調(diào)節(jié)細(xì)胞包含細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等)、細(xì)胞外基質(zhì)和活性分子(生長因子、趨化因子等)。HS鏈與核心蛋白共價形成Syndecan-1分子，以兩種形式存在，即膜型和可溶型。腫瘤微環(huán)境中的可溶型Syndecan-1，可以與膜型Syndecan-1通過HS鏈與活性分子如生長因子等競爭結(jié)合，局部形成活性分子儲庫，并參與調(diào)節(jié)其活性，從而影響腫瘤微環(huán)境，并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。Syndecan-1通過與微環(huán)境中細(xì)胞外基質(zhì)、間充質(zhì)細(xì)胞、生物活性分子相互作用來影響腫瘤生物學(xué)行為，它在調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。Syndecan-1還可以通過調(diào)節(jié)外泌體的形成，以及影響腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境來影響腫瘤的進(jìn)展，當(dāng)腫瘤是惡性的，其增加外泌體的分泌，并完成蛋白和核酸等在腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)運過程[10]。外泌體形成的機(jī)制可能與Syndecan-1細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域、syntenin、ALIX形成有關(guān)，并促進(jìn)內(nèi)涵體膜內(nèi)芽胞的形成。研究表明，在淋巴瘤、骨髓瘤和乳腺癌中，類肝素酶表達(dá)水平升高可導(dǎo)致其分泌外泌體[11]。鑒于Syndecan-1和類肝素酶在腫瘤發(fā)展中的作用，外泌體也具有調(diào)節(jié)腫瘤的微環(huán)境和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的潛力。

3.3參與細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和血管形成 Syndecan-1基因沉默后的膠質(zhì)瘤細(xì)胞，其增殖和侵襲能力受到明顯抑制，這可能是由于Syndecan-1的沉默抑制了腫瘤細(xì)胞的S期，致使腫瘤細(xì)胞周期保持在G0～G1期，從而減少了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。Syndecan-1通過蛋白質(zhì)與跨膜黏附分子CD44相互作用，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖。在乳腺中表達(dá)Wnt-1原癌基因的轉(zhuǎn)基因小鼠，即Syndecan-1缺陷(SDC1-/-)小鼠的下一代增殖能力降低[12]。Syndecan-1作為參與Wnt-1的信號通路的共同受體，可通過調(diào)節(jié)Wnt-1基因的功能調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的增殖能力。作為黏附分子，Syndecan-1在維持細(xì)胞之間，以及細(xì)胞與組織之間的正常黏附中起重要作用。Syndecan-1分子表達(dá)的減少或缺失可以減少細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)黏附，加速腫瘤細(xì)胞的遷移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。體外實驗顯示，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)細(xì)胞的Syndecan-1高表達(dá)在Ⅰ型膠原中表現(xiàn)出低遷移和侵襲[13]。

Syndecan-1促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長因子(FGF2)參與腫瘤血管生成，且FGF2在腫瘤血管生成、增殖和遷移中起關(guān)鍵作用。Syndecan-1的細(xì)胞外HS鏈也具有刺激腫瘤血管生成的能力，而類肝素酶可通過HS鏈刺激體內(nèi)黑色素瘤血管的形成[14]。Syndecan-1和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)在髓母細(xì)胞瘤中協(xié)同促進(jìn)血管生成，電離輻射誘導(dǎo)的MMP-9表達(dá)可促進(jìn)Syndecan-1的脫落，它與髓母細(xì)胞瘤的導(dǎo)管形成密切相關(guān)，而Syndecan-1和MMP-9則與細(xì)胞表面和細(xì)胞外間質(zhì)作用的增強(qiáng)，以及腫瘤血管生成作用的增強(qiáng)密切相關(guān)[15]。

4 Syndecan-1導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制

在腫瘤細(xì)胞膜的表面，Syndecan-1低表達(dá)或缺失可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，引起細(xì)胞間黏附及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)黏附功能障礙，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖，其特征在于強(qiáng)烈的侵襲性和轉(zhuǎn)移性，這可能是促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的早期遺傳事件。在正常條件下，細(xì)胞表面Syndecan-1促進(jìn)細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，阻礙腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。然而，惡性腫瘤細(xì)胞表面的Syndecan-1常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，因此，惡性細(xì)胞可能出現(xiàn)在遠(yuǎn)離原發(fā)腫瘤部位的位置。

Syndecan-1的轉(zhuǎn)移作用主要由基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)促進(jìn)，MMPs作為脫落酶，裂解Syndecan-1的ectodomain，減少細(xì)胞黏附，刺激腫瘤細(xì)胞遷移。Syndecan-1的表達(dá)可以抑制MMP-9的表達(dá)，并抑制細(xì)胞對Ⅰ型膠原的侵襲[16]。而且，Syndecan-1可以被heparanase降解，而侵襲則與MMPs和heparanase活性有關(guān)[17]。對肝星狀細(xì)胞的研究表明，原纖維膠原受體2(DRD2)的缺失導(dǎo)致Syndecan-1表達(dá)增加和結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移[18]。在卵巢癌中，laminin-1衍生合成肽AG73(LQVQLSIR)通過增加整合素β1和Syndecan-1的表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，從而激活ERK、MAPK和PI3K/AKT信號[19]。K-ras激活突變的MDA-MB231乳腺癌細(xì)胞，乳腺癌患者的Syndecan-1、Syndecan-4、α2β1和1型金屬蛋白酶(MT1-MMP)表達(dá)增加，這一特征似乎增強(qiáng)了侵襲性和轉(zhuǎn)移性的表型[20]。在有關(guān)骨髓瘤的研究中，類肝素酶的上調(diào)可以通過誘導(dǎo)Syndecan-1的分泌從而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生物功能[21]。盡管目前尚不知道分泌機(jī)制，但是由類肝素酶誘導(dǎo)的ERK信號通路的激活促進(jìn)了MMP-9的上調(diào)，高表達(dá)的MMP-9酶切Syndecan-1的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域是一種潛在機(jī)制[22]。在多發(fā)性骨髓瘤的研究中，Syndecan-1調(diào)節(jié)VEGF-VEGFR信號途徑的活性，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的血管形成，其機(jī)制可能與miR-15a/16的表達(dá)有關(guān)[23]。miRNA-10b還可下調(diào)Syndecan-1基因在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)，抑制其侵襲能力，并上調(diào)白細(xì)胞介素-6和MMPs[24]。上述機(jī)制表明，Syndecan-1在腫瘤細(xì)胞表面的低表達(dá)或缺失降低了細(xì)胞之間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

5 Syndecan-1對腫瘤治療的展望

Syndecan-1主要通過其硫酸肝素側(cè)鏈結(jié)合一系列的細(xì)胞外配體，如細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、肝素生長因子、酶類等，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞間的黏附，調(diào)節(jié)活化生長因子受體等，從而發(fā)揮其生物學(xué)特性，減少細(xì)胞的遷移，維持細(xì)胞分化表型，抑制腫瘤生長，表明Syndecan-1可以抑制腫瘤的生長，是一種腫瘤抑制基因。由改變Syndecan-1表達(dá)引起的多重致瘤性表型使其成為有吸引力的治療目標(biāo)。靶向Syndecan-1的脫落，heparanase誘導(dǎo)的Syndecan-1脫落增加了骨髓瘤細(xì)胞的生長，heparanase是一個假定的治療方案。SST0001作為一種肝素的化學(xué)模擬物，抑制了在骨髓瘤細(xì)胞中Syndecan-1的脫落。另一種靶向可溶性Syndecan-1的方法是抑制Syndecan-1的ectodomain的蛋白酶解。乳腺癌細(xì)胞系(MDA-MB-231和MCF-7)的研究顯示，雙磷酸鹽、左旋膦酸下調(diào)了Syndecan-1表達(dá)，從而抑制了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[25]。靶向可溶性Syndecan-1，在人鱗癌(OSCC)細(xì)胞、腺樣囊性癌(CAC2、惡性腺瘤)細(xì)胞、肌上皮(M1，良性涎腺腫瘤)細(xì)胞[26]、AG73肽(來源于lamaninα1鏈)中增加了MMPs的表達(dá)，還可能通過誘導(dǎo)Syndecan-1和β1整合蛋白的共同定位，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲。因此，阻斷β1整合素和Syndecan-1的聯(lián)合定位已成為腫瘤治療的良好策略。針對下游信號，Syndecan-1介導(dǎo)的下游信號分子可能是破壞Syndecan-1致癌作用的良好治療選擇。目前，已經(jīng)在多種腫瘤，如黑色素瘤、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌中開發(fā)了靶向Syndecan-1的藥物。因此，它在腫瘤的診斷、治療和預(yù)后評估中具有很大的應(yīng)用價值，它將對各種腫瘤的預(yù)測、診斷、治療和預(yù)后產(chǎn)生重大影響。