李澤顥,徐海月,聶春華,王立國*

(1.吉林醫(yī)藥學(xué)院,吉林 吉林 132013;2.延邊大學(xué),吉林 延吉 133000)

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是歐美國家常見的嚴(yán)重威脅中老年男性健康的惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率都居高。中國雖然是PCa的低發(fā)區(qū)，但是近年來隨著中國老齡化的人口的增多，飲食結(jié)構(gòu)與生活習(xí)慣的進(jìn)一步改變，PCa的發(fā)病率也逐年升高，PCa也愈來愈受到民眾的關(guān)注[1-2]。細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)誘導(dǎo)因子，又稱CD147，屬于IGSF家族成員。已有大量研究結(jié)果表明癌癥惡性程度越大，CD147的表達(dá)越高[3]，這足以看出CD147與惡性腫瘤的相關(guān)性。近年研究表明，CD147與PCa的發(fā)生發(fā)展也有重要聯(lián)系。

1 CD147的結(jié)構(gòu)

CD147是免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白，1984年首次在肺癌細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，是一種能刺激人成纖維細(xì)胞膠原酶活性的分泌因子。CD147在多種細(xì)胞廣泛表達(dá)，包括內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞等，是一種多功能糖蛋白。CD147最初被稱為腫瘤細(xì)胞衍生的膠原酶刺激因子,由于它能夠誘導(dǎo)多種MMPs的產(chǎn)生，因此被重新命名為細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子重組蛋白(recombinant extracellular matrix metalloproteinase inducer,EMMPRIN)。CD147胞外區(qū)含有2個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(其一是單跨膜結(jié)構(gòu)域，另一個是胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域)，它由處在人類染色體19p13.3上的Bsg基因編碼。迄今為止，已鑒定出4種CD147亞型(basigin-1、2、3和4)，而其中的basigin-2是典型的具有兩個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的亞型，也是我們所熟知的CD147。CD147mRNA的長度約1.7 kb，編碼269個氨基酸，分子量約為27 kD。依據(jù)其糖基化的不同，分為高糖基化和低糖基化兩種形式。CD147高糖基化形式是成熟蛋白，而低糖基化是以翻譯后修飾中的過渡形式存在[4]。

2 CD147與PCa

2.1 抑制自噬

自噬是一種重要的細(xì)胞機(jī)制,包括清除衰老、堆積和錯誤折疊的蛋白質(zhì)，降解受損的細(xì)胞器，借此來調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與衰老。細(xì)胞自噬是一把雙刃劍，既可以使缺乏營養(yǎng)的癌細(xì)胞適應(yīng)不斷變化的外界條件，避免他們死亡；但是細(xì)胞又會因自噬過度導(dǎo)致死亡[5]。防治心腦血管疾病腫瘤的發(fā)生需要細(xì)胞擺脫兩個獨(dú)立障礙：衰老與復(fù)制性危機(jī)。復(fù)制性危機(jī)是一種與衰老無關(guān)的過程，通過消除被細(xì)胞周期檢查點(diǎn)所中斷的癌前細(xì)胞，是避免細(xì)胞發(fā)生癌變的最終屏障。它有著極強(qiáng)的抑癌作用，可調(diào)控大量細(xì)胞的死亡。研究表明，細(xì)胞死亡的關(guān)鍵是細(xì)胞自噬的激活，因?yàn)橐种谱允蓵辜?xì)胞規(guī)避危機(jī)狀態(tài)，促進(jìn)了細(xì)胞持續(xù)增殖與使不穩(wěn)定基因組堆積，增大了細(xì)胞癌變概率。由此可見癌癥發(fā)生的必需條件為自噬功能的喪失。因此調(diào)控腫瘤細(xì)胞自噬可以作為治療癌癥的新思路[6]。

研究表明，通過饑餓誘導(dǎo)的PCa細(xì)胞自噬實(shí)驗(yàn)中，CD147表達(dá)增強(qiáng)，說明CD147與細(xì)胞自噬有關(guān)。LC3是最終形成自噬體所必需的，以兩種形式存在，一種是胞漿型(LC3-Ⅰ)，另一種是脂質(zhì)磷脂酰乙醇胺-共軛形式(LC3-Ⅱ)，它們被插入生長的自噬體內(nèi)外膜中。LC3-Ⅱ轉(zhuǎn)移到自噬體膜上是自噬體形成必不可少的一步。CD147的下調(diào)導(dǎo)致LC3-Ⅱ表達(dá)增加，GFP-LC3點(diǎn)狀形成，這些現(xiàn)象是表明自噬的兩個重要指標(biāo)。磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)通路是其中一條抑制自噬的通路。研究顯示，沉默CD147導(dǎo)致細(xì)胞磷酸化Akt(p-Akt)和磷酸化mTOR(p-mTOR)水平顯著降低，LC3-Ⅱ水平升高，表明PI3K/Akt/mTOR通路參與了CD147的自噬調(diào)控。CD147可以通過PI3K/Akt/mTOR途徑抑制饑餓誘導(dǎo)的PCa細(xì)胞自噬性死亡，防止細(xì)胞過度死亡[7]。此外，Beclin-1是重要的自噬促進(jìn)因子，但是在PCa患者中易出現(xiàn)Beclin-1的單基因缺失，并且缺失該基因也會有更大概率患PCa。說明Beclin-1可以起到抑制PCa的作用。CD147也可以通過Beclin-1抑制自噬從而提高PCa細(xì)胞的存活率[8]。

2.2 促進(jìn)侵襲與轉(zhuǎn)移

預(yù)轉(zhuǎn)移小生境對腫瘤轉(zhuǎn)移有著重要意義。細(xì)胞外基質(zhì)重塑是腫瘤預(yù)轉(zhuǎn)移小生境形成的一個關(guān)鍵過程。而MMPs與細(xì)胞外基質(zhì)重塑有關(guān)。MMPs蛋白家族在許多正常的組織重構(gòu)和異常的生物學(xué)過程中起著重要作用，例如破壞基底膜。而基底膜的破壞是大多數(shù)惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要因素。干擾CD147會使MMP2與MMP9表達(dá)下調(diào)，PCa侵襲能力顯著降低。CD147可通過刺激周圍的成纖維細(xì)胞分泌更多MMPs參與腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移。有研究表明，MMP2與MMP9在PCa中的表達(dá)比正常組織明顯，并且細(xì)胞外基質(zhì)中的結(jié)構(gòu)蛋白大幅減少，特別是基底膜中最豐富的成分——Ⅳ型膠原。MMP9的表達(dá)增強(qiáng)不僅促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的侵襲，還通過釋放Kit-配體等可溶性因子，與Lysl Oxidase(LOX)共同促進(jìn)骨髓衍生的樹突狀細(xì)胞(BMDC)向轉(zhuǎn)移生態(tài)位聚集。LOX作為基底膜Ⅳ型膠原交聯(lián)劑在轉(zhuǎn)移前部位聚集，導(dǎo)致BMDC通過MMP2的高表達(dá)而產(chǎn)生IV型膠原肽降解IV型膠原加速BMDC細(xì)胞在小生境的聚集。因此MMP2與MMP9是PCa侵襲的關(guān)鍵分子。CD147的單個跨膜結(jié)構(gòu)域參與MMP蛋白的誘導(dǎo)，并且CD147的39號氨基酸胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域必須與腫瘤啟動子Caveolin-1結(jié)合，因此PCa中的CD147可以通過誘導(dǎo)MMP蛋白，溶解基底膜，因而促進(jìn)了PCa的侵襲與轉(zhuǎn)移[9-11]。

2.3 促進(jìn)增殖

有研究表明，PCa細(xì)胞可以通過雄激素受體(AR)和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期兩種方式來促進(jìn)PCa細(xì)胞的增殖。

AR在PCa的增殖中起著關(guān)鍵的作用。β-catenin作為AR的輔助因子，能與AR共同作用，并作為輔助激活劑增強(qiáng)雄激素誘導(dǎo)的AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)是p-Akt的靶點(diǎn)，可調(diào)節(jié)β-catenin的穩(wěn)定性。CD147基因可誘導(dǎo)GSK-3β在Ser 9上的磷酸化，促進(jìn)Akt通道磷酸化，減少β-catenin在Ser 33/37和Thr 41上的磷酸化，從而阻礙β-catenin泛素化，使β-catenin更為穩(wěn)定，促進(jìn)了其在細(xì)胞核中的聚積，促進(jìn)了增殖。因此CD147作為上游信號調(diào)節(jié)Akt/GSK-3β/β-catenin/AR信號網(wǎng)絡(luò)和促進(jìn)PCa細(xì)胞增殖[12]。

G1期是細(xì)胞周期中細(xì)胞生長并合成mRNA和蛋白質(zhì)以進(jìn)行DNA合成的重要階段，它決定了細(xì)胞是否進(jìn)入細(xì)胞周期。有研究表明沉默CD147可導(dǎo)致細(xì)胞周期中G0期與G1期比值升高，S期與G2期顯著縮短，細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)水平顯著降低，這表明G1期停滯。這些結(jié)果表明沉默CD147后抑制Cyclin D1的表達(dá)來抑制PCa細(xì)胞的增殖，從而阻滯G0/G1期細(xì)胞而終止細(xì)胞周期[13]。又有研究表明，AR還可以通過磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K/Akt)非依賴性激活人的雷帕霉素靶點(diǎn)與隨后完成轉(zhuǎn)錄的Cyclin D1加強(qiáng)表達(dá)起協(xié)同作用來刺激PCa細(xì)胞的增殖[14]。因此CD147可通過AR來加強(qiáng)Cyclin D1表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展從而起到促進(jìn)PCa增殖的作用。

3 CD147在PCa早期診斷與預(yù)后中的作用

前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)是臨床上PCa診斷中最敏感的腫瘤標(biāo)志物。美國放射治療及腫瘤學(xué)會公認(rèn)的放療后生化衰竭標(biāo)準(zhǔn)為PSA水平高于最低點(diǎn)2 μg/L[15]。歐洲PCa隨機(jī)篩查研究表明，76%的PSA水平并未發(fā)現(xiàn)有異常的患者，但其前列腺穿刺活檢水平升高；12%的男性在3輪PSA測試后至少收到1份假陽性結(jié)果。PSA的敏感性差以及假陽性率高既導(dǎo)致了患者不必要的穿刺活檢也引發(fā)了患者的心理負(fù)擔(dān)[16]。因此需要一個敏感性更強(qiáng)的，能提前預(yù)估PCa生物學(xué)復(fù)發(fā)可能性的指標(biāo)。已有大量研究結(jié)果表明癌癥惡性程度越大，CD147的表達(dá)越強(qiáng)。因此CD147可作為惡性腫瘤預(yù)后與早期診斷的一種生物學(xué)指標(biāo)。Zhong等評估了240名確診為PCa的患者的CD147表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)PCa患者的CD147陽性表達(dá)率高于正常人，且CD147的表達(dá)增高與Gleason評分增高有關(guān)[17]。Pértega-Gomes等取樣了171列前列腺切除術(shù)患者的前列腺組織，證實(shí)了CD147的表達(dá)水平與PSA水平，TNM分期以及Gleason評分呈正相關(guān)，CD147的過度表達(dá)會導(dǎo)致PCa的預(yù)后不良[18]。CD147與PCa的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，也可能在未來PCa的診斷與預(yù)后評估中發(fā)揮作用。

但是，有實(shí)驗(yàn)表明在PCa組織中膜相關(guān)CD147與正常前列腺組織相比表達(dá)明顯降低，并且CD147表達(dá)越少，Gleason評分反而升高，由此提出CD147在PSA復(fù)發(fā)的預(yù)后方面意義不大[19]。因此CD147表達(dá)水平能否作為PCa患者早期診斷與預(yù)后的一個指標(biāo)，仍需要深入研究探討才能確定。

CD147在PCa發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，可通過刺激多種MMPs的合成，激活腫瘤血管生成和細(xì)胞存活信號而發(fā)揮致癌作用。目前CD147在PCa早期診斷與預(yù)后方面已經(jīng)有了初步成效，但還未投入臨床運(yùn)用。阻斷CD147的表達(dá)可以抑制PCa的發(fā)生發(fā)展的許多進(jìn)程，這可能會成為未來PCa治療的新思路。相信隨著科技的進(jìn)步以及研究的深入，CD147能為PCa治療提供新方法。