康虹陽(yáng)，佟長(zhǎng)青

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 血液科，河北 張家口 075000）

Gilbert 綜合征（Gilbert syndrome, GS）是一種先天性血清膽紅素增高癥，以黃疸為主要臨床表現(xiàn)。同時(shí)合并巨幼細(xì)胞貧血非常少見(jiàn)，容易造成漏診。將河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科收治的1 例GS 合并巨幼細(xì)胞貧血患者報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男性，27 歲。因乏力、食欲不振1 個(gè)月，皮膚鞏膜黃染1 周，于2018年7月19日入院?；颊咴? 個(gè)月前大量飲酒后出現(xiàn)乏力、食欲不振，未引起重視。1 周前發(fā)現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)：白細(xì)胞3.76×109/L，血紅蛋白92 g/L，平均紅細(xì)胞體積105.9 fl，血小板84×109/L，考慮為血液病至本院就診，查血常規(guī)：白細(xì)胞3.55×109/L，血紅蛋白87 g/L，平均紅細(xì)胞體積104 fl，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量38.3 pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度369 g/L，血小板75×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞3.3%；生化指標(biāo)：谷草轉(zhuǎn)氨酶47 u/L，總膽紅素79.43 μmol/L，間接膽紅素69.29 μmol/L，乳酸脫氫酶2 025 u/L，α-羥丁酸脫氫酶2 315 u/L。門(mén)診以全血細(xì)胞減少原因待查收入院。既往史：2年前因貧血、黃疸在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以葉酸、維生素B12治療后好轉(zhuǎn)。查體：體溫36.5℃，脈搏88 次/min，呼吸20 次/min，血壓17.16/7.98 kPa，中度貧血貌，皮膚黃染，無(wú)蜘蛛痣及肝掌，鞏膜黃染，心肺無(wú)異常，腹平軟，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)無(wú)叩擊痛，無(wú)腹水癥，雙下肢無(wú)水腫。入院后完善實(shí)驗(yàn)室檢查，血清葉酸濃度：21.49 ng/ml（3.38 ～5.38 ng/ml）、 維 生 素B12濃 度：84 pg/ml（211 ～911 pg/ml）；直接及間接抗人球蛋白試驗(yàn)均陰性；肝炎標(biāo)志物：乙肝表面抗體為陽(yáng)性，丙肝抗體為陰性；抗內(nèi)因子抗體為陰性；外周血涂片：紅細(xì)胞大小不等，未見(jiàn)球形紅細(xì)胞及紅細(xì)胞碎片；骨髓象：骨髓增生極度活躍，粒細(xì)胞系占34.5%，紅細(xì)胞系占57.5%，紅細(xì)胞系增生明顯，以中晚紅為主，部分可見(jiàn)巨幼樣改變，成熟紅細(xì)胞大小不等，易見(jiàn)嗜多色紅細(xì)胞及點(diǎn)彩紅細(xì)胞，全片共見(jiàn)巨核細(xì)胞30 個(gè)，片中血小板散在（見(jiàn)圖1）；胸腹16 排CT 平掃無(wú)明顯異常。診斷為巨幼細(xì)胞貧血，給予維生素B12治療后，患者癥狀好轉(zhuǎn)。入院后第10 天復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞4.9×109/L，血紅蛋白108 g/L，平均紅細(xì)胞體積106.2 fl，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量38.5 pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度354 g/L，血小板227×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞7.9%；生化指標(biāo)：谷草轉(zhuǎn)氨酶41 u/L，總膽紅素74.43 μmol/L，間接膽紅素61.53 μmol/L，乳酸脫氫酶642 u/L，α-羥丁酸脫氫酶598 u/L。患者黃疸無(wú)明顯改善，進(jìn)一步查紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)為陰性；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD）基因突變檢測(cè)為陰性；膽紅素尿苷葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶基因（UGT1A1基因）突變檢測(cè)示UGT1A1基因存在變異，位于第1 個(gè)外顯子（Exon1）的c.211G＞A，最終診斷為GS 合并巨幼細(xì)胞貧血。

圖1 骨髓象 （光學(xué)顯微鏡×400）

2 討論

巨幼細(xì)胞貧血是由于葉酸和/或維生素B12缺乏，細(xì)胞DNA 合成障礙引起的一種大細(xì)胞性貧血。臨床表現(xiàn)為貧血、消化道癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)損害等。因發(fā)生骨髓原位溶血，患者常出現(xiàn)間接膽紅素升高的表現(xiàn)。本例患者以乏力、食欲不振、黃疸為主要臨床表現(xiàn)；因工作原因平素飲食不規(guī)律；血常規(guī)示全血細(xì)胞減少，大細(xì)胞性貧血；肝功能示膽紅素升高，以間接膽紅素為主；血清維生素B12濃度明顯減低，明確診斷為巨幼細(xì)胞貧血，給予維生素B12治療后，貧血逐漸好轉(zhuǎn)，但膽紅素水平無(wú)明顯下降。分析黃疸原因，患者間接膽紅素升高明顯，可排除梗阻性黃疸及肝細(xì)胞性黃疸；追問(wèn)病史，發(fā)現(xiàn)患者運(yùn)動(dòng)或飲酒后有黃疸表現(xiàn)，且母親及姐姐有間斷黃疸病史，應(yīng)警惕患者是否存在遺傳性溶血性貧血如G6PD 缺乏癥、遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥，或遺傳性膽紅素代謝障礙性疾病如GS，因此行紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)、G6PD基因突變檢測(cè)及UGT1A1基因突變檢測(cè)。本例患者外周血涂片未見(jiàn)球形紅細(xì)胞，紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)為陰性，G6PD基因突變檢測(cè)為陰性，可排除遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥和G6PD 缺乏癥；UGT1A1基因突變檢測(cè)到UGT1A1基因存在變異，位于Exon1 的c.211G＞A，最終診斷為GS 合并巨幼細(xì)胞貧血。

GS 是一種先天性血清膽紅素增高癥，遺傳方式為常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳（不完全外顯）。位于染色體2q37 位點(diǎn)的UGT1A1基因發(fā)生缺陷，導(dǎo)致尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶-1（UDPglucuronosyltransferase 1, UGT1）表達(dá)下降，間接膽紅素?zé)o法轉(zhuǎn)變?yōu)橹苯幽懠t素，因此出現(xiàn)間接膽紅素水平升高。該病多于15 ～30 歲發(fā)病，男性多見(jiàn)，多有家族史。起病隱匿，臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)期間歇性輕度黃疸，患者多無(wú)明顯癥狀，少數(shù)可能有輕度乏力、納差或肝區(qū)不適。劇烈運(yùn)動(dòng)、勞累、饑餓、創(chuàng)傷、感染，或者妊娠可能為誘因?qū)е曼S疸加重。該病預(yù)后一般良好，無(wú)需特殊治療，可通過(guò)戒酒、休息等方式減輕癥狀，并可試用苯巴比妥誘導(dǎo)UGT 活性，促進(jìn)膽紅素排泄[1]。該例患者UGT1A1基因的第1 個(gè)外顯子第211 位的鳥(niǎo)嘌呤（G）突變?yōu)橄汆堰剩ˋ），導(dǎo)致編碼產(chǎn)物中第71位甘氨酸變?yōu)榫彼幔℅ly71Axg），此突變位點(diǎn)在日本人、韓國(guó)人及中國(guó)人中常見(jiàn)[2]。

GS 合并巨幼細(xì)胞貧血較少見(jiàn)，巨幼細(xì)胞貧血可表現(xiàn)為黃疸，以間接膽紅素升高為主，與GS 相混淆，容易造成漏診。因此在臨床中遇到黃疸患者，無(wú)法用一種病解釋時(shí)，應(yīng)想到GS。需要臨床醫(yī)生仔細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，完善相關(guān)檢查，避免漏診、誤診。