鄭文斐，占景瓊，陳愛華，陶靜

[三峽大學人民醫(yī)院（宜昌市第一人民醫(yī)院） 婦產科，湖北 宜昌 443000]

子癇前期（pre-eclampsia, PE）是妊娠期特有的血管性疾病，發(fā)病率為2%～8%[1]，分為輕度和重度，臨床造成母體不同程度的高血壓、蛋白尿、水腫，累及多器官，影響胎兒宮內生長發(fā)育甚至死亡。世界衛(wèi)生組織一項孕產婦死亡調查研究顯示，全球妊娠 高血壓病死率雖然較前下降，但仍高達15%，仍是孕產婦死亡的三大原因之一[2]。

對PE 的發(fā)病機制，目前研究較多，其中公認之一為炎癥刺激免疫反應異常，造成血管內皮功能障礙，造成子癇前期發(fā)病[3-4]。低度炎癥一詞用來定義那些無明顯臨床癥狀，但免疫細胞、炎癥因子升高的疾病狀態(tài)[5-6]。中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophillymphocyte ratio, NLR）是全身系統(tǒng)炎癥的標志物之一，成為近年來研究熱點，參與多種疾病發(fā)生、發(fā)展，與腫瘤的預后有關[7-8]。

近年國外可見部分NLR 與子癇前期相關性的報道，但由于研究設計、樣本量大小以及研究對象基本特征各異，造成結論不一[9-11]。本文通過系統(tǒng)評價-Meta分析探討NLR 對子癇前期的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計 算 機 檢 索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中國知網（CNKI）、萬方醫(yī)學網、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）等數據庫，檢索時限從建庫到2018年5月20日。中文檢索詞：淋巴細胞，中性粒細胞，比值，子癇前期；英文關鍵詞pre eclampsia； pre-eclampsia； pre-eclamptic toxaemia； preeclamptic toxemia； preclampsia； preeclamptic toxaemia； preeclamptic toxemia； toxaemia, preeclamptic； toxemia, preeclamptic； neutrophil-to-lymphocyte； neutrophillymphocyte； NLR； Neutrophil/lymphocyte ratio。所 有 檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，所有檢索策略均通過多次預檢索后確定，并根據各數據庫特點對檢索式進行調整。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①評估NLR 與子癇前期相關性及診斷價值的公開發(fā)表的文獻；②所有研究對象符合第8 版《婦產科學》中子癇前期的診斷[12]及分類標準或者依據美國婦產科醫(yī)師學會（ACOG）子癇前期診斷標準[13]；③明確報告敏感性、特異性及95% CI 或者報告數據可計算上述數據；④同一作者或同一研究機構的重復文獻，取質量較高或者發(fā)表較近者。

1.2.2 排除標準 ①個案報道、會議、摘要、綜述；②動物實驗或者非臨床報告研究；③數據不全，無法提供原文。

1.3 文獻篩選、數據提取和文獻質量評估

由2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。資料提取內容主要包括：作者、年代、國家、種族、樣本量、檢測方法、診斷標準、結局指標（敏感性、特異性、真陽性數、假陽性數、假陰性數、真陰性數）等。納入研究的偏倚風險評價參考QUADAS-2 量表[14]，由2 位評價者獨立進行文獻質量評價，如遇分歧與第3 位評價者協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Meta-disc 1.4 軟件進行Meta 分析，診斷性試驗的Meta 分析必須考慮納入研究的異質性，異質性來自閾值效應和非閾值效應，通過計算敏感性對數與（1-特異性）對數的Spearm an 相關系數檢驗閾值效應，若存在閾值效應，則不合并敏感性，特異性和DOR 采用χ2檢驗或Co chran-Q 檢驗進行異質性分析，I2＜25%為異質性較小，25%～50%為中度異質性，I2＞50%為高度異 質性。如存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta 分析；反之用固定效應模型。當納入研究的異質性較大時，采用回歸分析探討異質性來源，進行敏感性分析評價結果的穩(wěn)定性。用Stata 12.0 做漏斗圖進行發(fā)表偏倚的評價。檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關文獻105 篇，導入Endnote X7 軟件進行去重后剩余74 篇，通過閱讀全文最終納入7個診斷試驗。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究基本特征及方法學質量評價

本文共納入7 個研究，1 298 例子癇前期孕婦，894 例血壓正常孕婦。所有研究發(fā)表在2014年～2018年，其中2 篇文獻分了亞組[9-20]（輕度子癇前期、重度子癇前期）。研究的基本特征見表1，方法學質量評估見圖2，納入的研究基本符合診斷準確性質量評價的標準。

圖1 文獻篩選流程圖

2.3 診斷準確性

納入7 個研究，隨機效應模型用于評價NLR 在診斷子癇前期的整體效果（見圖3）。合并敏感性和特異性分別為0.74（95% CI：0.71，0.76）和0.64（95% CI：0.61，0.68），陽性似然比1.96（95% CI：1.79，2.16）陰性似然 比0.43（95% CI：0.38，0.47），診斷比值比4.68（95% CI：3.93，5.58）。綜合受試者工作特征（SROC）曲線見圖4，曲線下面積（area under the curve, AUC）為0.82（見圖5）。

表1 納入研究的基本特征

圖2 質量評價工具（QUADAS-2）對文獻質量的評價

2.4 異質性檢驗和亞組分析

I2檢驗顯示，納入7 個研究間存在高度異質性（敏感性I2=89.3%，P＜0.05，特異性I2=94.2%，P＜0.05，診斷比值比I2=91.0%，P＜0.05），Spearman 相關系數為0.179（P=0.702），表明不存在閾值效應。上述結果表明研究間存在的異質性由其他原因引起。為進一步探討異質性來源，按照種族、樣本量大?。ǎ?00 例和＜200 例），截斷值（＞4 和＜4）進行亞組分析，結果顯示亞洲人比非亞洲人具有較好的準確性，在敏感性、特異性、陽性似然比和比值比方面均優(yōu)于非亞洲人。樣本量＞200 例在診斷準確性方面明顯優(yōu)于樣本量＜200 例。NLR 比值＞4 的敏感性、陽性似然比、比值比優(yōu)于＜4 者，但是特異性相對稍低。Meta 回歸分析結果顯示，樣本量大小可能是研究異質性的來源（P=0.021），而種族、國家、出版時間與異質性無關。亞組分析和Meta 回歸分別見表2、3。

圖3 森林圖展示NLR 診斷子癇前期的合并診斷指標

圖4 NLR 在子癇前期診斷中的SROC 曲線

2.5 發(fā)表偏倚

采用Deeks 秩相關檢驗進行發(fā)表偏倚統(tǒng)計分析，結果顯示P=0.16，表明本研究發(fā)表偏倚差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.1）。見圖6。

圖5 Fagan 評估NL 比值后診斷概率的結果

表2 亞組分析結果

表3 Meta 回歸分析參數

圖6 Deeks'漏斗圖

3 討論

近年來，NLR 作為全身炎癥反應標志物引起較多關注，研究證實[21-22]，在一些癌癥和心血管疾病中NLR 對疾病的預測及預后有一定價值。PE 的預測方法包括傳統(tǒng)預測、生物物理預測和血清生物學預測，其中血清標志物研究較多[23-26]，但是目前尚無一項可靠、公認的篩查模型。劉麗益[27]報道孕早期BMI、HCT、PLT、miR-210 預測sPE 的AUC 分別為0.69、0.67，0.73和0.75，孕中期上述指標AUC 分別為0.71、0.81，0.65和0.81。于津等[28]采用聯(lián)合檢測同型半胱氨酸+甘油三酯+脂蛋白B+年齡+BMI（Hcy+TG+Apo-B+葉酸+年齡+BMI）的方法預測孕早期子癇前期的AUC 為0.77。GAN 等[26]研究表明，miR-210、miR-155 預測PE 的AUC 分別為0.75 和0.703。

本研究結果顯示，NLR 對PE 的診斷具有較好的診斷價值，AUC 為0.82。但遺憾的是，較少的研究直接比較NLR 與其他常規(guī)標志物，因此本研究無法闡明單獨或聯(lián)合NLR 是否能提高PE 的診斷準確性。NLR的合并敏感性和特異性分別是0.74（95% CI：0.71，0.76）和0.64（95% CI：0.61，0.68），NLR 的定量分析對子癇前期的診斷敏感性較好，但對特異性稍差。似然比是反應真實性的一個獨立指標，可同時反應敏感性和特異性，當陽性似然比＞10 或者陰性似然比＜0.1 時，診斷或者排除某種疾病的可能性就顯著增加[29]，似然比較SROC 曲線和DOR 值更具有臨床意義。本研究中，陽性似然比和陰性似然比分別為2.62（95% CI：1.79，3.84）和0.34（95% CI：0.24，0.48），結果表明NLR 診斷子癇前期的準確性是健康患者的近3 倍，但有34%錯誤率。該結果表明，Meta 中得到的似然比有較差的穩(wěn)定性及準確性。比值比等于1 時，表示測試不能區(qū)別患有此種疾病的患者和不患此種疾病的患者本研究的DOR 值為4.68（95% CI：3.93，5.58），表示NLR 對子癇前期的診斷具有一定準確性。通過Fagan 列線圖分析得出，本文陽性似然比2.62，驗前概率為20%，驗后概率提高為25%，而在陰性似然比為0.43，驗前概率同為20%時，驗后概率下降為15%，由此可見，在臨床應用上，通過檢測NLR 診斷子癇前期，其診斷性提高。

異質性是Meta 分析中一個重要部分，本研究I2檢驗顯示納入的7 個研究間存在高度異質性，閾值效應是準確的檢驗異質性的主要來源，而本研究Spearman 相關系數為0.179（P=0.702），說明異質性不是由閾值效應產生。為探究異質性的潛在來源，我們將國家、出版時間、樣本量大小、種族進行Meta回歸，結果顯示樣本量P=0.021，表明樣本量大小是本研究的異質性來源。此外，發(fā)表偏倚差異無統(tǒng)計學意義，說明該Meta 分析結果是可靠的。

本研究尚存在一定局限性。①NLR 是一個新的系統(tǒng)炎癥指標，可納入Meta 分析的文獻數量有限，在穩(wěn)健性方面存在一定缺陷。②7 個研究中有5 個來自土耳其，1 個來自中國，語言涉及英語和漢語，可能會對特定的人群或者語言產生選擇性偏倚。③部分研究不能從原文直接獲取真陽性、假陽性、真陰性、假陰性，而是通過AUC 曲線間接估計，可能影響診斷的準確性。④納入研究的樣本量大小一定程度影響本研究結果。

綜上所述，NLR 作為子癇前期的診斷標志物具有一定的敏感性，但是特異性不高。未來需要大樣本前瞻性研究來驗證單獨使用NLR 或者聯(lián)合其他標志物作為子癇前期的診斷標志物的潛在適用性。