孫煥，蔣玥，楊瑩莎，李云云，路明坤，劉吉開*

(1中南民族大學 藥學院，武漢 430074； 2 中南民族大學 民族藥學國家級實驗教學示范中心，武漢 430074)

環(huán)系骨架在藥物分子中廣泛存在.環(huán)系的存在深刻影響著分子的性質(zhì)，如電子分布、三維結(jié)構等，將其引入到藥物分子當中，可顯著改變分子的親油性、極性，決定化合物的活性、代謝穩(wěn)定性、毒性等[1].統(tǒng)計結(jié)果顯示，在FDA批準的1086種小分子藥物當中，含氮雜環(huán)化合物有640種，占比高達59%[2].氧化吲哚因其在天然產(chǎn)物、生物活性化合物和候選藥物中廣泛存在受到了合成化學家的極大關注[3-5](見圖1).其中3,3-二取代氧化吲哚因3位手性中心的存在而備受關注.

從N-芳基丙烯酰胺出發(fā)通過串聯(lián)環(huán)化反應實現(xiàn)3,3-二取代氧化吲哚的構建是最為直接高效的合成策略之一[6].由于甲基是生物活性分子中最普遍的官能團之一，甲基化是有機化學中最常見的轉(zhuǎn)化之一[7,8].近年來，可見光促進[9]下N-芳基丙烯酰胺的自由基氧化1,2-烷基化反應取得了一定進展(見圖2)[10,11]. 2013年， XIE等[12]以羧酸為烷基自由基來源、PhI(OAc)2為自由基引發(fā)劑，在可見光促進下通過N-芳基丙烯酰胺的串聯(lián)加成/環(huán)化反應實現(xiàn)了3,3-二烷基取代氧化吲哚的合成.同年， FU等[13]以N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮鹽為底物，Ru(bpy)3Cl2為光氧化還原催化劑，實現(xiàn)了3位芳基取代的吲哚-2-酮類化合物的合成.此外，過氧化物如過氧化二異丙苯(DCP)[14]、二叔丁基過氧化物(DTBP)[15]，二甲基亞砜(DMSO)[16]也可作為甲基自由基前體在可見光促進下實現(xiàn)3-甲基-3-乙基氧化吲哚的高效合成.本文在前人研究基礎上，以過氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)為氧化劑，在可見光促進下通過N-芳基取代的丙烯酰胺類化合物的串聯(lián)自由基加成/環(huán)化反應，實現(xiàn)了3-甲基-3-乙基氧化吲哚類化合物的合成.

圖1 活性氧化吲哚類化合物Fig.1 Selected active molecules containing oxindole skeleton

圖2 N-苯基丙烯酰胺甲基化Fig.2 Methylation of N-arylacrylamide

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

磷酸氫二鉀、過氧化苯甲酸叔丁酯(麥克林)；fac-Ir(ppy)3(安耐吉)，未經(jīng)任何純化處理直接使用；試劑盒溶劑純化參照Purification of Laboratory Chemicals (W.L.F.Armarego, Christina Li Lin Chai, Elsevier Inc. 2009)；薄層硅膠板采用GF254(60-F250, 0.2 mm, 青島海洋化工廠)，用UV(波長254 nm)顯色；快速柱層析用青島海洋硅膠60(200～300 mesh ASTM)，以乙酸乙酯和石油醚為洗脫劑.

1H NMR和13C NMR采用Bruker Advance-600(1H: 600 MHz，13C: 150 MHz)核磁共振儀測定，用CDCl3位溶劑；高分辨質(zhì)譜由中南民族大學藥學院分析儀器中心完成，使用ESI為離子源.

1.2 3-甲基-3-乙基氧化吲哚類化合物的合成

稱取N-芳基丙烯酰胺衍生物(0.1 mmol)，fac-Ir(ppy)3(0.001 mmol,摩爾濃度 1 %)，K2HPO4(0.2 mmol)，TBPB(0.2 mmol)于干燥的反應管中，加入1mL DMSO溶劑后封口.藍光LED燈(6W)照射下室溫攪拌12 h.反應結(jié)束后，TLC檢測，旋蒸濃縮，并通過柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=15∶1]，得3-甲基-3-乙基氧化吲哚產(chǎn)物.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應條件優(yōu)化

以N-芳基丙烯酰胺衍生物1a為模板底物，fac-Ir(ppy)3為催化劑，DMSO為溶劑，從氧化劑、堿等角度對反應條件進行篩選，發(fā)現(xiàn)向反應體系中加入過氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)作為氧化劑時可促進甲基化氧化吲哚產(chǎn)物的生成.通過對多種堿進行篩選發(fā)現(xiàn)磷酸氫二鉀展現(xiàn)出最佳的反應效率.

表1 可見光促進N-芳基丙烯酰胺甲基化的合成反應條件篩選a
Tab.1 Optimization of reaction condition for visible light-inducedmethylation ofN-arylacrylamides1aa

序號氧化劑堿產(chǎn)率 b1TBHPNa2CO3痕量2TBPBNa2CO356%3TBPBNaHCO344%4TBPBK2HPO465%5TBPBKH2PO445%6TBPBCs2CO360%7TBPBPyridine54%8TBPBDBU痕量9TBPBDMAP痕量

a反應條件:1a(0.1 mmol),fac-Ir(ppy)3(0.001 mmol, 1%), 堿(0.2 mmol, 2.0 mol/L氧化劑(0.2 mmol, 2.0 mol/L)溶于1.0 mL DMSO中，室溫、空氣氛圍下經(jīng)6 W 藍光-LED照射；b分離產(chǎn)率

2.2 底物普適性考察

在優(yōu)化后的反應條件下，對該反應的底物普適性進行考察，結(jié)果見表2. 由表2可見，該反應表現(xiàn)出良好的底物普適性.先對氮上保護基團對反應的影響進行了考察，發(fā)現(xiàn)甲基、苯基、芐基等給電子基團可促進反應的進行，而用吸電子基團如對甲苯磺酰基、酯基作為保護基團時，該反應無法發(fā)生.說明給電子保護基團對穩(wěn)定反應過程中生成的自由基和碳正離子中間體具有重要作用.再對苯環(huán)上所含取代基的電性、位置進行了考察，給電子基團(如甲氧基)或吸電子基團(如氯、碘)均可以中等至良好收率得到目標產(chǎn)物. 此外，該反應對空間位阻并不敏感.. 除對位取代外，苯環(huán)的鄰位、間位均可允許取代基團的存在. 間位存在取代基團時，該反應表現(xiàn)出良好的反應性和中等的區(qū)域選擇性，反應更傾向于發(fā)生在苯環(huán)的2位. 多取代底物(2j)也表現(xiàn)出良好的兼容性.

表2 可見光促進3-甲基-3-乙基氧化吲哚的合成反應底物普適性考察
Tab.2 Substrate scope for the synthesis of 3-ethyl-3-methyl oxindoles promoted by visible light

3-ethyl-1,3-dimethylindolin-2-one (2a):產(chǎn)率65%,無色油狀物.1H NMR (600 MHz,Chloroform-d)δ: 7.27 (td,J= 7.7,1.1 Hz,1H),7.17 (d,J= 7.3 Hz,1H),7.07 (t,J= 7.4 Hz,1H),6.84 (d,J= 7.7 Hz,1H),3.22 (s,3H),1.93 (dq,J= 14.7,7.4 Hz,1H),1.77 (dq,J= 14.8,7.4 Hz,1H),1.35 (s,3H),0.58 (t,J= 7.4 Hz,3H).13C NMR (151 MHz,CDCl3)δ: 180.82,143.46,133.93,127.63,122.44,107.85,49.00,31.47,26.11,23.34,8.88. HRMS (ESI):m/z= 190.1226,calcd for C12H15NO2([M+H+]) 190.1232.

3-ethyl-3-methyl-1-phenylindolin-2-one(2b):產(chǎn)率89%,無色油狀物.1H NMR (600 MHz,Chloroform-d)δ: 7.52 (t,J= 7.5 Hz,2H),7.47～7.35 (m,3H),7.24 (d,J= 7.2 Hz,1H),7.19 (t,J= 7.7 Hz,1H),7.11 (t,J= 7.4 Hz,1H),6.84 (d,J= 7.8 Hz,1H),2.06 (dq,J= 14.3,7.2 Hz,1H),1.86 (dq,J= 14.3,7.3 Hz,1H),1.48 (s,3H),0.71 (t,J= 7.3 Hz,3H).13C NMR (151 MHz,CDCl3)δ: 180.17,143.34,134.60,133.62,129.51,127.87,127.48,126.54,122.86,122.78,109.13,49.00,32.02,23.60,8.89.HRMS (ESI):m/z= 252.1381,calcd for C17H17NO([M+H+]) 252.1388.

1-benzyl-3-ethyl-3-methylindolin-2-one (2c):產(chǎn)率52%,無色油狀物.1H NMR (600 MHz,Chloroform-d)δ: 7.34～7.24 (m,5H),7.17 (d,J= 7.3 Hz,1H),7.14 (t,J= 7.7 Hz,1H),7.03 (t,J= 7.4 Hz,1H),6.72 (d,J= 7.8 Hz,1H),4.99 (d,J= 15.7 Hz,1H),4.86 (d,J= 15.7 Hz,1H),2.01 (dq,J= 14.6,7.3 Hz,1H),1.83 (dq,J= 14.6,7.4 Hz,1H),1.41 (s,3H),0.64 (t,J= 7.4 Hz,3H).HRMS (ESI):m/z=266.1538,calcd for C18H19NO([M+H+]) 266.1545.

3-ethyl-1,3,7-trimethylindolin-2-one (2d):產(chǎn)率72%,無色油狀物.1H NMR (600 MHz,Chloroform-d)δ: 7.00～6.97 (m,2H),6.95 (d,J= 7.0 Hz,1H),3.50 (s,3H),2.59 (s,3H),1.96～ 1.84 (m,1H),1.77～1.69 (m,1H),1.32 (s,3H),0.56 (t,J= 7.4 Hz,3H).HRMS (ESI):m/z=204.1383,calcd for C13H17NO([M+H+])204.1388.

3-ethyl-5-methoxy-1,3-dimethylindolin-2-one (2e):產(chǎn)率35%,無色油狀物.1H NMR (600 MHz,Chloroform-d)δ: 6.80～6.76 (m,2H),6.74 (d,J= 9.1 Hz,1H),3.80 (s,3H),3.19 (s,3H),1.97～1.87 (m,1H),1.79～1.70 (m,1H),1.34 (s,3H),0.58 (t,J= 7.4 Hz,3H).HRMS (ESI):m/z= 220.1332,calcd for C13H17NO2([M+H+]) 220.1338.

3-ethyl-1,3,6-trimethylindolin-2-one(2f): 產(chǎn)率71%，m(2f)∶m(2f′)=2∶1,無色油狀物.1H NMR (600 MHz,Chloroform-d)δ: 7.04 (d,J= 7.4 Hz,1H),6.88 (d,J= 7.9 Hz,1H),6.67 (s,1H),3.19 (s,3H),2.39 (s,3H),1.94～1.83 (m,1H),1.80～1.71 (m,1H),1.32 (s,3H),0.58 (t,J= 7.4 Hz,3H).HRMS (ESI):m/z= 204.1383,calcd for C13H17NO([M+H+])204.1388.

3-ethyl-1,3,4-trimethylindolin-2-one (2f′):產(chǎn)率71%,m(2f)∶m(2f′)=2∶1,無色油狀物.1H NMR (600 MHz,Chloroform-d)δ: 7.16 (t,J= 7.7 Hz,1H),6.83 (d,J= 7.8 Hz,1H),6.69 (d,J= 7.7 Hz,1H),3.20 (s,3H),2.36 (s,3H),2.00 (q,J= 7.4 Hz,2H),1.42 (s,3H),0.48 (t,J= 7.4 Hz,3H). HRMS (ESI):m/z= 204.1383,calcd for C13H17NO([M+H+]) 204.1388.

6-chloro-3-ethyl-1,3-dimethylindolin-2-one (2g):產(chǎn)率58%,m(2g)∶m(2g′)=3∶2,無色油狀物.1H NMR (600 MHz,Chloroform-d)δ: 7.06 (d,J= 7.8 Hz,1H),7.03 (dd,J= 7.8,1.8 Hz,1H),6.83 (d,J= 1.7 Hz,1H),3.19 (s,3H),1.92～1.87 (m,1H),1.78～1.69 (m,1H),1.33 (s,3H),0.57 (t,J= 7.4 Hz,3H).HRMS (ESI):m/z=224.0837,calcd for C12H14ClNO([M+H+])224.0842.

4-chloro-3-ethyl-1,3-dimethylindolin-2-one (2g′)：產(chǎn)率58%,m(2g)∶m(2g′)=3∶2,無色油狀物.1H NMR (600 MHz,Chloroform-d)δ: 7.20 (t,J= 8.0 Hz,1H),6.99 (dd,J= 8.2,0.7 Hz,1H),6.74 (d,J= 7.7 Hz,1H),3.21 (s,3H),2.32～2.21 (m,1H),2.01～1.92 (m,1H),1.48 (s,3H),0.50 (t,J= 7.4 Hz,3H).HRMS (ESI):m/z=224.0837,calcd for C12H14ClNO([M+H+])224.0842.

3-ethyl-5-iodo-1,3-dimethylindolin-2-one (2h):產(chǎn)率44%,無色油狀物.1H NMR (600 MHz,Chloroform-d)δ: 7.58 (d,J= 8.1 Hz,1H),7.43 (s,1H),6.62 (d,J= 8.1 Hz,1H),3.18 (s,3H),1.91 (dq,J= 14.6,7.3 Hz,1H),1.73 (dq,J= 14.9,7.5 Hz,2H),1.33 (s,3H),0.58 (t,J= 7.4 Hz,3H).HRMS (ESI):m/z= 316.0192,calcd for C12H14INO([M+H+]) 316.0198.

5-chloro-3-ethyl-1,3-dimethylindolin-2-one (2i): 產(chǎn)率72%,無色油狀物,1H NMR (600 MHz,Chloroform-d)δ: 7.23 (dd,J= 8.2,2.1 Hz,1H),7.13 (d,J= 2.1 Hz,1H),6.75 (d,J= 8.2 Hz,1H),3.19 (s,3H),1.97～1.88 (m,1H),1.78～1.68 (m,1H),1.33 (s,3H),0.58 (t,J= 7.4 Hz,3H).HRMS (ESI):m/z=224.0837,calcd for C12H14ClNO([M+H+])224.0842.

8-ethyl-6,8-dimethyl-2,3,6,8-tetrahydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-f]indol-7-one (2j):產(chǎn)率42%,無色油狀物.1H NMR (600 MHz,Chloroform-d)δ: 6.77 (d,J= 8.3 Hz,1H),6.34 (d,J= 8.3 Hz,1H),4.30～4.26 (m,2H),4.26～4.22 (m,2H),3.16 (s,3H),2.09～2.00 (m,1H),1.94～1.86 (m,1H),1.42(s,3H),0.54 (t,J= 7.4 Hz,3H).HRMS (ESI):m/z=248.1280,calcd for C14H17NO3([M+H+])248.1287.

2.3 反應機理研究

通過對照實驗、自由基抑制實驗以及甲基來源實驗，對反應機理進行了初步研究. 在對照實驗中(見表3)發(fā)現(xiàn)，在無光催化劑或光照時反應均不能發(fā)生.在自由基抑制實驗中(見圖3)發(fā)現(xiàn)，向反應體系中加入自由基捕捉劑TEMPO可以有效抑制該反應.

以DMSO-d6為反應溶劑對甲基化來源進行了探究(見圖4)，發(fā)現(xiàn)TBPB和DMSO均可作為甲基自由基前體參與反應進行.當使用氯苯或TBPB作為反應溶劑時反應無法發(fā)生，由此可見，在該反應中DMSO扮演自由基前體和溶劑的雙重角色.

表3 對照實驗a
Tab.3 Control experimenta

序號與標準條件差別產(chǎn)率/%b1無652不添加fac-Ir(ppy)303黑暗 (無 Blue-LED照射)0

a反應條件:1a(0.1 mmol),fac-Ir(ppy)3(0.001 mmol,1 %),K2HPO4(0.2 mmol),TBPB(0.2 mmol)溶于1.0 mL DMSO中，室溫、空氣氛圍下經(jīng)6 W 藍光-LED照射；b分離產(chǎn)率

圖3 自由基抑制實驗Fig.3 Radical inhibition experiment

圖4 甲基化來源實驗Fig.4 Methylation source experiment

基于文獻和前期反應機理研究，對反應機理進行如下推測：Ir(III)在可見光照射下被激發(fā)到激發(fā)態(tài)Ir(III)*，隨后將電子提供給TBPB以產(chǎn)生叔丁氧基自由基.產(chǎn)生的叔丁氧基自由基可脫除一分子丙酮生成甲基自由基，也可與DMSO發(fā)生加成反應生成自由基中間體A，進而得到甲基自由基.生成的甲基自由基與N-芳基丙烯酰胺1的碳碳雙鍵發(fā)生加成反應得到自由基中間體B，進而發(fā)生自由基分子內(nèi)環(huán)化反應得到自由基中間體C，其可被Ir(IV)氧化得到相應的陽離子中間體D.在堿性條件下陽離子中間體D去質(zhì)子生成甲基化產(chǎn)物.

3 結(jié)語

以N-苯基丙烯酰胺衍生物為底物，在可見光和光氧化還原催化劑的共同作用下，通過串聯(lián)自由基加成/環(huán)化反應實現(xiàn)了3-甲基-3-乙基氧化吲哚類化合物的高效合成.控制實驗表明TBPB和DMSO均可作為甲基自由基來源參與該反應的進行.

圖5 反應機制的研究Fig.5 study of reaction mechanism