徐 赟 郭 錳 張成輝

原發(fā)性肝癌屬于1種惡性腫瘤，在臨床較為常見(jiàn)，大部分患者確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，手術(shù)切除機(jī)會(huì)喪失[1-2]。在中晚期肝癌的治療中，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)是臨床采用的首選方法[3]。目前，臨床多聯(lián)合采用全身化療及外科手術(shù)對(duì)患者予以治療，但手術(shù)屬侵襲性操作，創(chuàng)傷較大；而靜脈化療藥物濃度較低，無(wú)法徹底將腫瘤細(xì)胞殺滅，且會(huì)損傷正常器官及組織[4-5]。本研究探討了吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑介入栓塞治療原發(fā)性肝癌對(duì)缺氧誘導(dǎo)因子-1α的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2015年8月至2017年8月我院原發(fā)性肝癌患者60例，隨機(jī)分為2組：一組吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑介入栓塞治療組(A組，30例)，一組鹽酸吡柔比星為主介入栓塞治療組(B組，30例)。A組患者中男性21例，女性9例，年齡25～80歲，平均(54.7±9.6)歲；腫瘤直徑5～12 cm，平均(8.3±1.5)cm。18例為巨塊型，12例為結(jié)節(jié)型；24例為T3期，6例為T4期；肝功能Child-Pugh分級(jí)，24例為A級(jí)，6例為B級(jí)；24例伴黃疸腹水，6例肝肺轉(zhuǎn)移，4例心包轉(zhuǎn)移，2例發(fā)生其他器官轉(zhuǎn)移。B組患者中男性20例，女性10例，年齡26～80歲，平均(55.3±9.2)歲；腫瘤直徑6～12 cm，平均(8.8±1.4)cm。17例為巨塊型，13例為結(jié)節(jié)型；23例為T3期，7例為T4期；肝功能Child-Pugh分級(jí)，23例為A級(jí)，7例為B級(jí)；23例伴黃疸腹水，7例肝肺轉(zhuǎn)移，3例心包轉(zhuǎn)移，3例發(fā)生其他器官轉(zhuǎn)移。兩組患者的一般資料比較差異均不顯著(P>0.05)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均有介入治療適應(yīng)癥；②預(yù)計(jì)生存期均在2個(gè)月以上；③均經(jīng)肝穿刺病理組織學(xué)活檢確診為原發(fā)性肝癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有介入治療絕對(duì)禁忌癥；②有其他惡性腫瘤病史；③無(wú)法耐受本研究所應(yīng)用藥物。

1.3 方法

應(yīng)用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮穿刺兩組患者的股動(dòng)脈，向腹腔動(dòng)脈插入5F RH導(dǎo)管造影，同時(shí)將門靜脈顯示延遲，對(duì)腫瘤血管形態(tài)、走行、肝動(dòng)脈進(jìn)行了解，然后向腫瘤供血?jiǎng)用}超選擇導(dǎo)管B超，給予患者藥物灌注聯(lián)合栓塞。A組首先以較慢的速度給予患者灌注1000 mg/m2吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030104)，然后以較慢的速度向供血?jiǎng)用}注入充分混合成乳劑的85 mg/m2奧沙利鉑(海南錦瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143023)+5～20 ml超液化碘油(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021603)；B組以較慢的速度向供血?jiǎng)用}注入充分混合成乳劑的40 mg/m2吡柔吡星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20045983)+5～20 ml超液化碘油。兩組均接受2～5次介入栓塞治療。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6]

完全緩解：治療后患者基本無(wú)病灶，持續(xù)至少4周；部分緩解：治療后患者病灶最長(zhǎng)徑之和降低了至少30%；疾病穩(wěn)定：治療后患者病灶體積沒(méi)有顯著改變，臨床癥狀也沒(méi)有顯著減輕；疾病進(jìn)展：治療后患者靶病灶最大徑之和提升了至多20%或有新病灶出現(xiàn)。

1.5 觀察指標(biāo)

治療前后分別應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)兩組患者的血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、高爾基體蛋白73(GP73)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)等腫瘤標(biāo)志物水平進(jìn)行測(cè)定。同時(shí)依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[7]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較

兩組患者的一般資料比較差異均不顯著，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者的臨床療效比較

A組患者的總緩解率[90.0%(27/30)]顯著高于B組[63.3%(19/30)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例,%)

2.3 兩組患者治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物水平變化情況比較

兩組患者治療后的血清VEGF、GP73、HIF-1α水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療前兩組患者的血清VEGF、GP73、HIF-1α水平之間的差異均不顯著，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后A組患者的血清VEGF、GP73、HIF-1α水平均顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物水平變化情況比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物水平變化情況比較(±s)

組別VEGF/(ng·l-1)GP73/(μg·l-1)HIF-1α/(ng·l-1)A組 治療前56.6±48.1185.6±21.8623.3±78.5 治療后94.4±11.335.9±6.1184.5±25.1B組 治療前352.8±44.0189.0±24.7626.7±80.0 治療后157.7±20.469.5±8.7300.8±40.0

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

A組患者的腹瀉、神經(jīng)毒性發(fā)生率為30.0%(9/30)、13.3%(4/30)，顯著高于B組[20.0%(6/30)、0]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、總膽紅素升高發(fā)生率為26.7%(8/30)、30.0%(9/30)、60.0%(18/30)，顯著低于B組[60.0%(18/30)、63.3%(19/30)、70.0%(21/30)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組患者的惡心嘔吐、血清肌酐水平升高發(fā)生率[53.3%(16/30)、10.0%(3/30)vs56.7%(17/30)、16.7%(5/30)]之間的差異均不顯著，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

肝癌是臨床1種常見(jiàn)惡性腫瘤疾病，該疾病惡性程度較高、預(yù)后較差，且隨著膳食結(jié)構(gòu)及生活習(xí)慣不斷轉(zhuǎn)變，其發(fā)病率在近些年呈現(xiàn)出逐年增高趨勢(shì)，對(duì)患者生活質(zhì)量及生命健康造成了嚴(yán)重影響[8-9]。臨床醫(yī)學(xué)尚未對(duì)肝癌具體發(fā)病機(jī)制作出明確界定，多認(rèn)為與黃曲霉素等化學(xué)致癌物質(zhì)、病毒性肝炎、肝硬化及環(huán)境等具有一定相關(guān)性[10]。目前，臨床多聯(lián)合采用全身化療及外科手術(shù)對(duì)患者予以治療，通過(guò)手術(shù)切除及化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞及腫瘤病灶進(jìn)行殺滅清除。但手術(shù)屬侵襲性操作，創(chuàng)傷較大，且肉眼無(wú)法發(fā)現(xiàn)部分小體積病灶，極易導(dǎo)致腫瘤病灶被遺漏；而靜脈化療藥物濃度較低，無(wú)法徹底將腫瘤細(xì)胞殺滅，且會(huì)損傷正常器官及組織[11-12]。隨著臨床研究不斷深入， 介入栓塞治療在臨床中得到普及應(yīng)用，以低毒性及高效性得到廣泛認(rèn)可。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明[13-15]，在原發(fā)性肝癌的治療中，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案介入栓塞治療具有較好的近期療效，患者能夠耐受毒性反應(yīng)，在不將毒性反應(yīng)增加的前提下將新的藥物組合方案提供給了中晚期肝癌的介入栓塞治療。

本研究結(jié)果表明，A組患者的總緩解率顯著高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療后的血清VEGF、GP73、HIF-1α水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后A組患者的血清VEGF、GP73、HIF-1α水平均顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組患者的腹瀉、神經(jīng)毒性發(fā)生率顯著高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、總膽紅素升高發(fā)生率顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，和上述相關(guān)醫(yī)學(xué)研究結(jié)果一致，發(fā)生這一現(xiàn)象的原因?yàn)楦伟┦桥R床多發(fā)惡性腫瘤疾病，其在發(fā)病與進(jìn)展期間血供來(lái)源主要是門靜脈及肝動(dòng)脈，且肝動(dòng)脈為主要血供來(lái)源，通過(guò)化療栓塞術(shù)可有機(jī)結(jié)合肝動(dòng)脈栓塞術(shù)及化療藥物，使其能產(chǎn)生協(xié)同作用提高臨床療效。其主要原因是經(jīng)栓塞治療，化療藥物可于部分腫瘤組織內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)間滯留，有助于保證藥物濃度處于較高水平，對(duì)化療藥物消除腫瘤細(xì)胞具有重要意義，且能有效減少化療藥物損傷正常組織。此外，肝動(dòng)脈栓塞后可損壞腫瘤組織血供來(lái)源，從而使腫瘤細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，并加快腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡，同時(shí)，將化療藥物自動(dòng)脈注入，有助于使其再次進(jìn)入體循環(huán)，以此提高臨床療效。

總之，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑介入栓塞治療原發(fā)性肝癌較鹽酸吡柔比星為主介入栓塞治療更能有效降低患者的血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α水平。