楊 敏 李會玲 趙民艷

近年來，我國胃體惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率均高于全世界的平均水平[1]。根據(jù)2015年我國惡性腫瘤流行病學(xué)分析數(shù)據(jù)，胃癌的發(fā)病率位列第2位，病死率列第3位[2]。早期胃癌(early gastric carcinoma，EGC)是指無論淋巴結(jié)是否存在惡性轉(zhuǎn)移，癌變組織局限于黏膜或黏膜下層。隨著內(nèi)鏡技術(shù)及輔助器械儀器的不斷發(fā)展進(jìn)步，早期胃癌的診斷率逐年提高，為臨床醫(yī)生觀察病變及周圍組織的細(xì)微血管和黏膜微結(jié)構(gòu)形態(tài)提供了更加精細(xì)的信息[3]。早期胃癌傳統(tǒng)治療為外科根治性手術(shù)切除，但根治手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、術(shù)后恢復(fù)慢，而內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)能一次完整切除較大消化道粘膜及粘膜下病變，尤其是術(shù)前評估腫瘤局限于黏膜層及黏膜下層淺層(SM1，浸潤深度<500 μm)時，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于3%，ESD具有完整切除率高、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)勢，與外科根治性手術(shù)切除的療效相似[4]。本研究回顧性分析了我院EGC患者行ESD治療的病例，以進(jìn)一步探討ESD治療早期胃癌的診療情況和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年5月至2017年5月于河南省省直第三人民醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心就診的112例EGC實施ESD治療的病例資料，具體記錄如下：①基本情況：性別、年齡、合并基礎(chǔ)疾病情況(高血壓病、糖尿病等)等(表1)；②病變情況：病灶大小、病變部位、病變形態(tài)等；③操作情況：手術(shù)時間、術(shù)中、術(shù)后出血或穿孔等并發(fā)癥。所有患者術(shù)前接受超聲內(nèi)鏡和(或)CT等檢查以評估病變形態(tài)大小、浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況。評估全身狀況，排除手術(shù)禁忌，詳細(xì)向患者講解手術(shù)可能存在的風(fēng)險，并簽署知情同意書。對適應(yīng)證的評估是基于2012年消化道黏膜病變ESD治療的專家共識[5]。該研究經(jīng)河南省直第三人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(PSY2015328)。

表1 112例EGC患者的一般資料情況

1.2 手術(shù)操作及標(biāo)本處理

采用Olympus GIF Q260J胃鏡、Olympus PSD-2E高頻電治療儀，胃鏡前端安裝軟式透明帽?；颊咝g(shù)前各項準(zhǔn)備完善并常規(guī)予靜脈麻醉。用氬氣刀在病灶周圍約0.5 cm的距離進(jìn)行電凝標(biāo)記，并在病變的外側(cè)注入生理鹽水、靛胭脂、鹽酸腎上腺素混合液，抬起病變處，使用IT刀或鉤刀沿標(biāo)記點外側(cè)環(huán)形切至黏膜下層，并逐漸從切開的邊緣進(jìn)行黏膜下剝離，術(shù)中隨時止血確保視野清晰，完整剝離后，檢查創(chuàng)面，對于創(chuàng)面的較大血管進(jìn)行電凝處理，并于創(chuàng)面噴灑糖鋁膠，以預(yù)防遲發(fā)型出血。五爪鉗取出切除的組織后，放入甲醛液中送檢。標(biāo)本均按胃癌病理檢查及診斷相關(guān)規(guī)范固定、包埋、切片、HE染色和病理組織學(xué)檢查。根據(jù)病理報告，獲得病變的大小，組織學(xué)分型，分化程度，浸潤程度和邊緣狀況等。

1.3 術(shù)后治療

患者術(shù)后當(dāng)天禁食，常規(guī)給予抗生素、抑酸、胃黏膜保護(hù)劑、止血和補(bǔ)液等治療，對存在遲發(fā)性出血者急診行內(nèi)鏡下止血治療；對存在穿孔者給予內(nèi)鏡下鈦夾夾閉及術(shù)后胃腸減壓治療。

1.4 隨訪

對患者進(jìn)行門診復(fù)查隨訪，并在術(shù)后1、3、6和12個月復(fù)查內(nèi)鏡，然后每年復(fù)查一次，以了解ESD術(shù)后創(chuàng)面愈合及是否存在腫瘤復(fù)發(fā)。如果術(shù)后1年內(nèi)，內(nèi)鏡及組織病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)病灶殘留及復(fù)發(fā)，認(rèn)定為治愈。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計檢驗。計數(shù)資料用率(%)表示，所選數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩樣本比較采用t檢驗。采用單因素Logistic回歸分析穿孔和遲發(fā)性出血的危險因素，再采用多因素回歸模型進(jìn)行分析，最終得出獨立危險因素，并計算風(fēng)險比(OR)值及其95%置信區(qū)間(95%CI)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EMR治療內(nèi)鏡下特征和病理特征

112例患者內(nèi)鏡下病灶的基本特征詳見表2。平均手術(shù)時間為(68.9±19.4)min(最短58 min，最長114 min)，記錄為自開始在病灶周邊標(biāo)記至創(chuàng)面處理完畢為止。本研究組中整塊切除率達(dá)100%，治愈性切除率為91.07%(102/112)。治療前胃壁表面糜爛淺潰瘍，表面腺管開口形狀不規(guī)則，毛細(xì)血管網(wǎng)消失，結(jié)構(gòu)模糊；標(biāo)記口側(cè)肛側(cè)大彎側(cè)小彎側(cè)等，標(biāo)記后在標(biāo)記范圍0.3～0.5 cm外切除；切除標(biāo)本用細(xì)針固定在固定板上，標(biāo)記口側(cè)肛側(cè)等，用中性福爾馬林溶液固定，術(shù)后病理水平切緣基底切緣均陰性。治愈性切除標(biāo)本術(shù)后病理確診為分化型腺癌，浸潤深度為黏膜內(nèi)癌，均無脈管癌栓及神經(jīng)侵犯。非治愈性切除標(biāo)本10例，其中包括切緣陽性3例，基底部腫瘤殘余2例，均再行ESD治療后達(dá)到R0切除。術(shù)后病理提示浸潤黏膜下中層(SM2)者3例，其中2例為中分化腺癌、1例為低分化腺癌，均追加外科開腹手術(shù)治療，術(shù)后外科手術(shù)治愈，腹腔未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后病理提示未分化癌且病灶直徑超過2 cm者2例，均伴潰瘍，追加外科手術(shù)，其中1例發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

表2 112例EGC患者EMR治療內(nèi)鏡下特征

2.2 術(shù)后并發(fā)癥及其相關(guān)因素

術(shù)中穿孔6例，均為小穿孔(2～3 mm)，胃壁漿膜層無實質(zhì)性缺損，術(shù)中金屬夾夾閉及術(shù)后禁食、胃腸減壓、抑酸、抗炎補(bǔ)液等治療后，均痊愈出院。術(shù)后發(fā)生遲發(fā)性出血9例，發(fā)生于術(shù)后1周內(nèi)?；颊吲R床表現(xiàn)為術(shù)后嘔血、黑便或胃腸減壓引流出鮮紅色液體等。 3例術(shù)后患者通過內(nèi)鏡止血術(shù)、去甲腎上腺素胃注、靜脈補(bǔ)液等保守治療，2例患者追加外科手術(shù)。穿孔組和未穿孔組在年齡、病灶大小和有無基礎(chǔ)疾病上無明顯差異(P>0.05)，穿孔組合并潰瘍率顯著高于未穿孔組，胃竇發(fā)病率也高于未穿孔組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。出血組和未出血組在年齡、合并潰瘍、胃竇發(fā)病等上無顯著差異(P>0.05)，但在病灶大小和基礎(chǔ)疾病上有明顯差異(P<0.05),見表3。

2.3 穿孔危險因素分析

單因素Logistic分析結(jié)果表明：病灶部位位于胃竇，病灶大小大于2 cm、合并潰瘍和穿孔相關(guān)，將其納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明胃竇發(fā)病、合并潰瘍是穿孔發(fā)生的獨立危險因素，危險因素的重要性根據(jù)OR值大小排序：病變部位位于胃竇(OR=2.270)、合并潰瘍(OR=1.742)。結(jié)論提示對于病變部位在胃竇或者有潰瘍的病變是穿孔發(fā)生的高危因素，見表4。

表3 112例EGC患者EMR治療術(shù)穿孔和遲發(fā)性出血發(fā)生情況分析(例，%)

表4 EMR治療術(shù)穿孔危險因素Logistic 回歸分析

2.4 遲發(fā)性出血危險因素分析

單因素Logistic分析結(jié)果表明：病灶部位位于胃竇、有基礎(chǔ)疾病、病灶大小大于2 cm、合并潰瘍和遲發(fā)性出血相關(guān)，將其納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明病灶大小是遲發(fā)性出血發(fā)生的獨立危險因素，OR=1.982，結(jié)論提示大于2 cm的病變是遲發(fā)性出血發(fā)生的獨立高危因素，見表5。

2.5 術(shù)后隨訪

112例患者術(shù)后予口服質(zhì)子泵抑制劑并于術(shù)后1、2、6及12個月復(fù)查隨訪，術(shù)后2個月后安排患者復(fù)查胃鏡創(chuàng)面，其中2例患者于術(shù)后6個月、1例患者于術(shù)后12個月行胃鏡復(fù)查中見瘢痕中央處組織形態(tài)異常并取活檢證實為癌復(fù)發(fā)，該3例患者均接受根治性胃大部切除術(shù)，術(shù)后病理為低級別病變。其余患者創(chuàng)面均于術(shù)后3個月基本愈合，未見復(fù)發(fā)。術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為2.68%。

表5 EMR治療術(shù)遲發(fā)性出血危險因素Logistic回歸分析

3 討論

胃癌是關(guān)系全球人類健康的重大公共衛(wèi)生問題，我國是胃癌高發(fā)國家，改善胃癌患者預(yù)后的有效措施就是早診早治。近年來，ESD已成為EGC的有效治療方法，尤其對于無轉(zhuǎn)移的EGC，ESD既能切除病灶、治愈疾病，又能保留器官的正常結(jié)構(gòu)及生理功能[6]。本研究中EGC患者年齡主要集中在50～69歲(63.39%)，契合我國相關(guān)指南共識中建議年齡40歲是胃體惡性腫瘤高危人群篩查的分界點[7]。該年齡段的人群同時也是高血壓、糖尿病等慢性疾病的高危人群，因此術(shù)前仔細(xì)評估患者血壓、血糖的控制水平，了解患者口服抗凝藥物的使用等對術(shù)中操作及患者術(shù)后恢復(fù)至關(guān)重要。

ESD治療EGC與外科手術(shù)療效相似[8]，患者術(shù)前通過超聲內(nèi)鏡及影像學(xué)CT等輔助檢查精確評估病變范圍、浸潤深度以及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況并且可有效減低超適應(yīng)證范圍的ESD手術(shù)。評價ESD治療的效果如何關(guān)鍵在于病灶的完整切除率、治愈性切除率、術(shù)后復(fù)發(fā)率以及患者遠(yuǎn)期生存率[9]。國外研究報道ESD的完整切除率為96.7%～98.0%，治愈性切除率為75.0%～95.0%，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為1.1%～3.0%，術(shù)后5年生存率為83.1%～88.1%[10]。Uedo等報道的124例經(jīng)EMR治療的EGC(病灶直徑小于2cm、分化型、不伴有潰瘍)，在58個月的隨訪期間，疾病特異性5年和10年生存率分別為99%和99%[11]。在國內(nèi)研究中，75例行EMR治療的EGC患者的完全切除率達(dá)到97.3%，經(jīng)24個月隨訪患者的復(fù)發(fā)率12%[12]。本研究組納入的病例因術(shù)前嚴(yán)格篩選，EMR手術(shù)適應(yīng)癥控制嚴(yán)格，因此整塊切除率達(dá)100%，治愈性切除率為91.07%(102/112)，術(shù)后一年內(nèi)隨訪局部復(fù)發(fā)率2.68%，基本接近國內(nèi)外文獻(xiàn)報道。

針對局限于黏膜層的未分化型早期胃癌ESD治療的選擇仍有爭議。有文獻(xiàn)報道，未分化型早期胃癌黏膜內(nèi)癌和黏膜下癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為4.9%和23.8%[13]本研究中未分化型胃癌直徑大于2 cm，并且伴有潰瘍，因此后追加外科根治性手術(shù)，術(shù)后發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對于直徑小于2 cm且術(shù)前評估位于黏膜層的未分化型胃癌是否可考慮首選ESD治療需進(jìn)一步前瞻性研究證實。

另外，出血和穿孔是ESD常見并發(fā)癥。本組研究中術(shù)中穿孔6例，均為小穿孔(2～3 mm)，發(fā)生部位均在胃中、上2/3，可能與近段胃壁較為薄弱等相關(guān)[14]，胃壁漿膜層無實質(zhì)性缺損，術(shù)中金屬夾夾閉及術(shù)后禁食、胃腸減壓、抑酸、抗炎補(bǔ)液等治療后，均痊愈出院，未發(fā)生術(shù)后遲發(fā)型穿孔。本研究危險因素分析表明病變部位在胃竇或者有潰瘍的病變是穿孔發(fā)生的高危因素，胃竇部的胃壁薄弱是穿孔易發(fā)生的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，通過術(shù)前仔細(xì)評估分析有潰瘍或者病變部位在胃竇的患者應(yīng)尤其注意穿孔的發(fā)生。

術(shù)中急性少量出血可以在內(nèi)鏡下觀察到創(chuàng)面滲血病灶并可在內(nèi)鏡下成功止血，而大出血則指術(shù)中出血噴射狀持續(xù)時間超過1分鐘，內(nèi)鏡下止血困難需要中止手術(shù)或者中轉(zhuǎn)開腹的急診狀況，本回顧性研究中因少量出血的狀況均在術(shù)中電凝止血或者止血夾止血成功及時糾正，而大出血的狀況未發(fā)生，因此未作相關(guān)統(tǒng)計及危險因素分析。本研究術(shù)后發(fā)生遲發(fā)性出血9例，發(fā)生率為8.03%，除了2例因生命體征不平穩(wěn)，出血迅猛且血紅蛋白下降大于20 g/l，考慮內(nèi)鏡下止血困難，故追加外科手術(shù)(手術(shù)成功)，其余內(nèi)鏡下止血成功。本研究結(jié)果說明病灶大小是延遲性出血發(fā)生的獨立危險因素，病變體積大一方面病灶血供豐富，另一方面手術(shù)創(chuàng)面也大，因此容易發(fā)生出血。

有文獻(xiàn)報道ESD術(shù)后遲發(fā)型出血發(fā)生率為1.8%～15.6%，術(shù)中穿孔的發(fā)生率為1.2%～8.2%[15]?？偨Y(jié)操作經(jīng)驗，我們認(rèn)為在ESD過程中反復(fù)黏膜下注射有助于預(yù)防出血，對滲血創(chuàng)面及時止血可確保手術(shù)視野清晰，術(shù)后仔細(xì)檢查創(chuàng)面對于裸露的小血管可給予電凝處理，大血管可行熱活檢鉗燒灼或給予金屬夾夾閉；處理完畢后在創(chuàng)面噴灑止血藥物。有研究表明，ESD的難度取決于病變部位、病變最大徑、是否存在黏膜下纖維增生及黏膜下浸潤[16]。除此之外，ESD的治療效果也和臨床醫(yī)生的操作技能和經(jīng)驗相關(guān)，本科室自開展內(nèi)鏡技術(shù)以來，不斷培養(yǎng)更新操作技能，積累經(jīng)驗。

由于本次研究納入的樣本量相對較少，并且是來自單個中心的回顧性研究，并且總體隨訪時間未達(dá)到5年，存在一定的不足之處，另外，內(nèi)鏡治療也存在局限性，不能盲目摒棄外科治療，只有規(guī)范化開展才能使患者真正受益，遠(yuǎn)期效果及長期預(yù)后仍然需要多個中心、大樣本和更長時間的隨訪進(jìn)行前瞻性研究進(jìn)一步明確。可以預(yù)見，作為一種微創(chuàng)內(nèi)鏡手術(shù)，ESD具有創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，并發(fā)癥少和療效可靠等優(yōu)點，將有望代替?zhèn)鹘y(tǒng)開腹手術(shù)成為EGC的首選治療方式，并且大大提高患者的生活質(zhì)量。