弋振營 徐志巧 申鳳乾 李 寧 張 燕 楊增強

食管癌是消化道系統(tǒng)的常見腫瘤之一，研究表明全世界每年約有50萬人診斷為食管癌，且食管癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的第八大原因。局部晚期食管癌定義為Ⅱb至Ⅲc期的食管癌，該類別中的患者往往由于醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)，或者由于局部腫瘤擴展的原因在技術(shù)上不可切除[1]。因此，進行有效的放化療促使腫瘤降級、延長患者的生存期是目前主要的治療方式。但對于目前如何進一步提高局部晚期食管癌放化療的臨床療效方式仍未明確[2]。雷替曲塞是一種用于癌癥化療的抗代謝藥物，它是胸苷酸合成酶的抑制劑，在化學(xué)上與葉酸相似，屬于一種稱為葉酸抗代謝物的化療藥物，它可以抑制三種使用葉酸和衍生物作為底物的酶中的一種或多種[3]。 因此，雷替曲塞通過抑制胸苷酸合成酶(TS)，從而形成前體嘧啶核苷酸，防止DNA和RNA的形成，具有良好的抑制腫瘤的效果。雖然對于食管癌其標(biāo)準(zhǔn)化療方案為順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶[4]，但近年來采用雷替曲塞聯(lián)合奈達鉑同步調(diào)強放療治療局部晚期食管癌取得了良好的臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年9月至2018年9月于我院治療的局部晚期食管癌共80例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過病理確診為Ⅱb至Ⅲc期的食管癌患者，且手術(shù)不能切除；②初次治療的患者；③采用雷替曲塞聯(lián)合奈達鉑同步調(diào)強放療治療(觀察組)或順鉑聯(lián)合5-FU同步調(diào)強放療治療(對照組)2種方案；④年齡不限；⑤KPS評分>70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并白細胞、血紅蛋白異常的患者；②合并嚴(yán)重肝腎功能不全的患者；③合并凝血功能不全；④不能獲得隨訪的患者。根據(jù)治療方法分為采用雷替曲塞聯(lián)合奈達鉑同步調(diào)強放療組(觀察組)38例，采用順鉑聯(lián)合5-FU同步調(diào)強放療治療組(對照組)42例。觀察組的男性22例，女性16例，平均年齡為(52.4±3.6)歲，平均體重指數(shù)為(23.0±2.3)；而對照組男性25例，女性17例，平均年齡為(53.1±4.2)歲，平均體重指數(shù)為(23.2±2.7)。2組患者的性別比例、平均年齡和平均體重指數(shù)對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

觀察組化療方法：應(yīng)用注射用雷替曲塞(南京正大天晴制藥，國藥準(zhǔn)字H20090325) 3 mg/m2，靜脈滴注；奈達鉑(吉林恒金藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20051480)75 mg/m2，2種藥物用藥時間均為d1，每3周1次，每21天1個周期。對照組采用順鉑聯(lián)合5-FU，順鉑20 mg/m2，靜脈滴注；5-Fu 500 mg/m2，靜脈滴注；28 d為1個周期。2組患者化療前均常規(guī)給予5-羥色胺類藥物止吐、地塞米松5 mg進行止嘔。同步調(diào)強放療治療方法：采用VARIAN，23EX，6MV直線加速器，應(yīng)用三維適形調(diào)強放射治療，放療總劑量5 040 cGy，1.8 cGy/28F，設(shè)定危及各器官劑量的限制標(biāo)準(zhǔn)。同步放化療結(jié)束(化療2個周期)后，再進行2個周期化療，4個周期后進行療效評價。

1.3 評價指標(biāo)

比較2組患者治療2個周期后的實體瘤的療效評價指標(biāo)，包括為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)。其中疾病控制率(DCR)以CR+PR進行統(tǒng)計。對比2組患者的不良反應(yīng)，其中不良反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)按照美國RTOG標(biāo)準(zhǔn)進行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)

2 結(jié)果

2.1 2組患者的臨床效果對比

觀察組CR 22例(57.9%)，PR 15例(39.5%)，DCR為97.4%；而對照組CR 20例(47.6%)，PR 19例(45.2%)，DCR為92.9%。觀察組的DCR與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.731，P=0.621)。2.2 2組患者的臨床不良反應(yīng)對比

2組患者主要的不良反應(yīng)包括放射性食管炎、放射性肺炎、惡心嘔吐、血紅蛋白減少、白細胞減少、血小板減少、肝功能異常和腎功能異常，2組患者各項不良反應(yīng)對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者的臨床不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

同步放化療已成為不能接受食管癌手術(shù)切除或無法治愈的晚期病變的患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一[5]。 前瞻性隨機試驗的結(jié)果研究表明，與單獨放療相比，5-FU加順鉑的同步放化療能夠顯著減少局部復(fù)發(fā)率和提高總體生存率[6]。 該方案已在臨床實踐中廣泛使用，然而，其不良反應(yīng)明顯比單獨放療更頻繁和嚴(yán)重，患者耐受性較差。因此有些患者由于不能耐受不良反應(yīng)而不得不延遲或停止治療，從而影響療效和長期生存[7]。因此，迫切需要找到一種效率高，毒性低的同步放化療方案。

雷替曲塞是胸苷酸合成酶的特異性抑制劑，可通過還原的葉酸載體進行細胞內(nèi)攝取，并通過葉酰聚谷氨酸合成酶立即代謝成一系列聚谷氨酸衍生物[8]。 這些代謝物對胸苷酸合成酶具有更強的抑制活性，其細胞內(nèi)保留行為與長期細胞毒性有關(guān)。 雷替曲塞的作用不需要葉酸鈣配合，因此不會進一步增加黏膜毒性。 與5-Fu相比，該藥物具有良好的療效，無心臟毒性，給藥方便和良好的可接受性。 該藥劑主要用于治療晚期結(jié)直腸癌[9]，但一些基礎(chǔ)和臨床實驗表明其抗腫瘤譜可能更廣泛。 雷替曲塞和放射療法的組合已用于治療結(jié)腸直腸癌[10]，宮頸癌[11]和其他腫瘤，治療結(jié)果顯示其良好的耐受性。 此外，它與術(shù)前同步放療一起，可以提高病理緩解率，顯著降低腫瘤分期[12]。 然而，對雷替曲塞聯(lián)合奈達鉑同步調(diào)強放療治療局部晚期食管癌的臨床療效和安全性仍值得進一步評估。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合雷替曲塞和奈達鉑的方案能顯著提高局部晚期食管癌的實體瘤臨床效果，同時，對比5-FU加順鉑的不良反應(yīng)，聯(lián)合替曲塞和奈達鉑的方案并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，顯示了該方案的安全性。奈達鉑是治療食管癌的基本藥物之一，除了其自身的抗腫瘤作用外，還能夠增加放療效果[13]。

2組的主要不良事件是放射性食管炎、放射性肺炎、惡心嘔吐、血紅蛋白減少、白細胞減少、血小板減少、肝功能異常和腎功能異常。大多數(shù)不良事件通過積極干預(yù)減輕，因此不會影響同步放化療過程。有研究[14]顯示雷替曲塞引起的心臟毒性，尤其是致命性心臟并發(fā)癥的發(fā)生率顯著低于5-FU。在本研究中，沒有患者出現(xiàn)心臟并發(fā)癥，這進一步證實了雷替曲塞在心臟毒性方面的安全性。

綜合上述，雷替曲塞聯(lián)合奈達鉑同步調(diào)強放療治療局部晚期食管癌是有效的及安全的臨床治療方案，其臨床應(yīng)用方便，耐受性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。