金建國(guó) 曹 曉 胡冰冰

肝硬化肝癌是具有高發(fā)病率和高死亡率的惡性腫瘤之一，我國(guó)肝癌發(fā)病率的增速是世界平均水平的2倍左右，已成為嚴(yán)重危害我國(guó)居民健康的主要問(wèn)題[1-2]。由于肝硬化肝癌起病隱匿，早期病變難以發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致預(yù)后一直比較差[3-4]。目前肝癌發(fā)生的確切病因及機(jī)制尚不十分清楚，環(huán)境因素、炎癥、遺傳、吸煙、飲酒、霉菌污染、飲食習(xí)慣、生活條件是肝癌發(fā)病的重要原因[5]。肝癌的早期診斷與檢測(cè)有助于對(duì)肝癌高危人群進(jìn)行普查、診斷、鑒別診斷及療效觀察，對(duì)病情判斷與預(yù)測(cè)預(yù)后都有重要的價(jià)值[6]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet/lymphocyte ratio，PLR)當(dāng)前作為評(píng)價(jià)惡性腫瘤病情與預(yù)后的因素受到了廣泛關(guān)注[7-8]。其中血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞作為臨床中最具有炎癥代表性的血液成分，一直以來(lái)被認(rèn)為是機(jī)體炎癥發(fā)展及走向的指標(biāo)[9-10]。本文具體分析了NLR、PLR對(duì)肝硬化肝癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期能建立一種有效的診斷肝硬化肝癌與預(yù)測(cè)預(yù)后的方法?，F(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 對(duì)象

2015年3月到2017年8月選擇在醫(yī)院診治的肝硬化肝癌患者72例作為肝癌組，同期選擇單純肝硬化患者72例作為肝硬化組，納入標(biāo)準(zhǔn)：均通過(guò)明確的影像學(xué)及病理學(xué)診斷確診；年齡≥18周歲；入組前3個(gè)月以上未行放療、化療；無(wú)嚴(yán)重心肺、肝腎等疾??；臨床與隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠與哺乳期婦女；臨床資料與隨訪資料缺項(xiàng)者；合并其他系統(tǒng)腫瘤病史；檢查前行化療、放療或手術(shù)等治療。

肝癌組中，男性40例，女性32例；年齡22～78歲，平均年齡(56.35±2.19)歲；平均體重指數(shù)(22.10±2.19)kg/m2；分化程度：高中分化48例，低分化24例；臨床分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期20例，Ⅲ期26例，Ⅳ期14例；腫瘤大小>5 cm 40例，≤5 cm 32例，平均腫瘤大小(6.39±1.22)cm；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：有46例，無(wú)26例。肝硬化組中，男性38例，女性34例；年齡21～76歲，平均年齡(54.11±2.18)歲；平均體重指數(shù)(22.48±1.28)kg/m2。本研究通過(guò)了醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，兩組入選者都簽署知情同意書(shū)。

兩組的性別、年齡、體重指數(shù)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料對(duì)比

1.2 檢測(cè)指標(biāo)與方法

用EDTA-K2抗凝真空采血管采集所有入選者的空腹肘靜脈全血2 ml，采用SYSMEX XE-2100全自動(dòng)五分類血液分析儀檢測(cè)外周血中的血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等指標(biāo)，計(jì)算NLR、PLR值。

1.3 隨訪方式

隨訪采用電話、信訪相結(jié)合的方式，了解肝癌組患者的生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.00 for windows軟件包對(duì)計(jì)量數(shù)據(jù)與計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，影響因素采用多因素logistic回歸分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、率等表示計(jì)量數(shù)據(jù)與計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)，計(jì)量數(shù)據(jù)與計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的對(duì)比方法為t檢驗(yàn)與卡方分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NLR、PLR值對(duì)比

肝癌組的NLR、PLR值都顯著高于肝硬化組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組NLR、PLR值比較(±s)

表2 兩組NLR、PLR值比較(±s)

組別例數(shù)NLRPLR肝癌組726.10±1.33130.22±24.20肝硬化組721.67±0.2276.21±15.02t12.0427.482P0.0000.008

2.2 隨訪預(yù)后

隨訪至2019年1月，平均隨訪時(shí)間為(24.44±2.19)個(gè)月，肝癌組中患者死亡10例，存活62例，死亡率為13.9%。

2.3 影響因素分析

在肝癌組72例患者中，以預(yù)后死亡作為因變量，以檢測(cè)指標(biāo)與病理學(xué)特征為自變量，多因素logistic回歸分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、組織學(xué)分化、NLR值、PLR值都為影響患者預(yù)后死亡的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 肝硬化肝癌患者預(yù)后的影響因素

3 討論

肝硬化肝癌是1種嚴(yán)重危害人民健康的危重疾病，當(dāng)前在我國(guó)的發(fā)病率逐年增加[11]。特別很多患者的早期癥狀隱匿，缺乏有效的敏感而特異的早期診斷方法，多數(shù)的患者就診時(shí)已是晚期，導(dǎo)致患者的死亡率一直居高不下[12]。雖然當(dāng)前肝癌的診治水平不斷提高，但是超過(guò)80%的肝癌患者在確診時(shí)仍已處于中晚期，因此改善肝癌患者預(yù)后的關(guān)鍵是早期診斷[13]。目前臨床上對(duì)于腫瘤早期診斷的要求是診斷標(biāo)志物特異性與靈敏性，具有可靠的預(yù)測(cè)價(jià)值，且與預(yù)后有關(guān)。其中甲胎蛋白作為肝癌的腫瘤標(biāo)志物具有很好的診斷與評(píng)估效果，但因其靈敏度和特異度不高，在臨床上的應(yīng)用具有一定的限制[14-15]。

現(xiàn)代研究表明腫瘤的發(fā)生發(fā)展是1個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，由多因素、多階段、多步驟共同參與的過(guò)程，其中全身或者局部的炎癥反應(yīng)在肝癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，炎癥能夠促進(jìn)血管生成，也可通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡，損傷DNA來(lái)影響肝癌的發(fā)展[16-17]。淋巴細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞都參與了腫瘤的炎癥反應(yīng)，中性粒細(xì)胞被認(rèn)為在炎癥反應(yīng)中起重要作用，其可直接下調(diào)宿主細(xì)胞對(duì)抗癌細(xì)胞的免疫功能；中性粒細(xì)胞分泌大量的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，刺激毛細(xì)血管增生，有助于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移；其也可產(chǎn)生活性氧和細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞[18]。淋巴細(xì)胞也能通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的增值與遷移發(fā)揮抗腫瘤的作用，較低的淋巴細(xì)胞能夠削弱機(jī)體的抗癌防御功能；并且淋巴細(xì)胞參與機(jī)體的免疫反應(yīng)，可直接殺傷腫瘤細(xì)胞[19]。血小板作為肝硬化的代表性標(biāo)志，低水平的血小板可能導(dǎo)致肝癌患者的不佳預(yù)后。本研究顯示肝癌組的NLR、PLR值都顯著高于肝硬化組。從機(jī)制上分析，隨著腫瘤的發(fā)生進(jìn)展，機(jī)體炎癥與抗腫瘤之間失去平衡，可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞比例降低；同時(shí)炎癥反應(yīng)可刺激腫瘤分化，從而促進(jìn)腫瘤的增殖，使得NLR、PLR值增加[20-21]。

本研究顯示隨訪至2019年1月，平均隨訪時(shí)間為(24.44±2.19)個(gè)月，肝癌組中患者死亡10例，存活62例，死亡率為13.9%，表明肝癌的死亡率依然居高不下。肝硬化肝癌的早期診斷與檢測(cè)有助于對(duì)高危人群進(jìn)行普查、診斷、鑒別診斷及療效觀察，對(duì)病情判斷與預(yù)測(cè)預(yù)后都有重要的價(jià)值[22]。肝硬化肝癌患者機(jī)體某些生物活性物質(zhì)異常表達(dá)，這些生物活性物質(zhì)可以作為檢測(cè)腫瘤的標(biāo)志[23]。本研究顯示多因素logistic回歸分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、組織學(xué)分化、NLR值、PLR值都為影響患者預(yù)后死亡的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。從機(jī)制上分析，高PLR值的肝癌患者存在較低的淋巴細(xì)胞水平，反映出1種機(jī)體受損的T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移[24]。淋巴細(xì)胞減少提示機(jī)體抗腫瘤免疫力下降，為腫瘤提供生長(zhǎng)環(huán)境，當(dāng)前也有研究顯示NLR、PLR值增加可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能受損，無(wú)法抵抗腫瘤細(xì)胞的侵襲，從而惡化病情[25]。不過(guò)任何單一的指標(biāo)對(duì)檢測(cè)肝硬化肝癌的效果都不能十分滿意，各種指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)有助于提高肝硬化肝癌的早期診斷準(zhǔn)確率。

總之，肝硬化肝癌患者的NLR、PLR值比較高，與患者的隨訪預(yù)后顯著相關(guān)，可應(yīng)用于肝硬化肝癌輔助診斷與預(yù)后預(yù)測(cè)。