王帥元，李孟圈

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 乳腺外科，河南 鄭州 450052)

乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅著女性健康。近年來，隨著科學技術(shù)和醫(yī)療水平的發(fā)展，乳腺癌的生存時間不斷延長，據(jù)統(tǒng)計目前我國乳腺癌5年生存率在所有癌癥中最高為89.3%[1]。然而這也使乳腺癌患者再發(fā)其他疾病的概率較以往明顯升高，多原發(fā)癌越來越引起人們的重視。據(jù)統(tǒng)計在乳腺外多原發(fā)癌中甲狀腺癌最常見，女性生殖系統(tǒng)腫瘤居第2位[2]，子宮肌瘤也是女性生殖器官中最常見的良性腫瘤。Tseng等[3]報道乳腺癌與子宮肌瘤有一定相關(guān)性，乳腺癌患者子宮肌瘤檢出率明顯高于非乳腺癌患者，這顯示與雌孕激素代謝相關(guān)的乳腺癌同樣與之相關(guān)的女性生殖系統(tǒng)聯(lián)系十分緊密。臨床上也發(fā)現(xiàn)不同分子分型乳腺癌患者子宮常見良惡性腫瘤的發(fā)病率有差異。本研究分析不同分子類型乳腺癌患者再發(fā)子宮常見良惡性腫瘤的發(fā)病率。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2015年2月至2019年2月鄭州大學第一附屬醫(yī)院乳腺外科和婦科收治的362例乳腺癌患者的臨床資料，選取其中的126例。選取標準：(1)18～85歲的女性；(2)由常規(guī)病理確診為乳腺癌；(3)行婦科彩超檢查或婦科手術(shù)后經(jīng)病理活檢確診患有子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌或?qū)m頸癌；(4)排除復發(fā)、轉(zhuǎn)移及未經(jīng)病理證實的惡性腫瘤；(5)排除乳腺癌確診前有子宮良惡性腫瘤史。

1.2 病理檢查與判定標準在鄭州大學第一附屬醫(yī)院進行乳腺癌手術(shù)者術(shù)后腫瘤組織先用40 g·L-1的甲醛將標本固定、脫水、包埋，由病理科醫(yī)生制成4 μm石蠟切片，進行HE染色，采用免疫組化SP法檢測ER、PR和Her-2的表達，PBS代替一抗作陰性對照。試劑均購自北京中杉生物技術(shù)有限公司，整個過程嚴格規(guī)范化操作，并按試劑說明書進行操作。將在院外確診為乳腺癌患者術(shù)后腫瘤組織標本切片送鄭州大學第一附屬醫(yī)院病理科再次檢測。高倍鏡下共計數(shù)1 000個細胞(每個視野100個，隨機選取10個視野)，根據(jù)細胞著色情況和強度進行陽性細胞計數(shù)和分類。細胞核內(nèi)出現(xiàn)棕色或棕黃色顆粒為ER、PR染色陽性細胞，無陽性細胞或陽性細胞<5%為陰性，≥5%為陽性；Her-2以細胞膜或細胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕色顆粒為陽性。Ki-67位于細胞核，利用免疫學抗原抗體分子發(fā)生特異性結(jié)合的原理以細胞核內(nèi)抗原位點上出現(xiàn)黃色或棕黃色著色為陽性。利用免疫組化法檢測ER、PR、Her-2和Ki-67后乳腺癌分子分型如下。(1)Luminal A型：ER陽性和(或)PR陽性，Ki-67<14%，且Her-2陰性。(2)Luminal B型：ER陽性和(或)PR陽性，Ki-67≥14%或Her-2陽性。(3)三陰型：ER、PR、Her-2均為陰性。(4)Her-2過表達型：ER、PR均為陰性，Her-2為陽性。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。不同分子分型乳腺癌患者再發(fā)子宮良惡性腫瘤發(fā)病率的比較采用Pearsonχ2檢驗或校正后的χ2檢驗，若存在n<40或理論頻數(shù)<1時，則采用Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

362例乳腺癌患者中，合并子宮內(nèi)膜癌21例，宮頸癌14例，子宮肌瘤91例。4種分子分型乳腺癌患者再發(fā)子宮良惡性腫瘤發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。Luminal A型乳腺癌患者再發(fā)子宮良惡性腫瘤發(fā)病率高于其他3型，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。其他3型乳腺癌患者再發(fā)子宮良惡性腫瘤發(fā)病率比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 不同分子分型乳腺癌患者子宮常見良惡性腫瘤發(fā)病率比較(n，%)

3 討論

隨著科學技術(shù)的進步和醫(yī)療水平的提高，乳腺癌患者的總生存時間不斷延長，但再發(fā)其他疾病的發(fā)病率也不斷升高。乳腺癌在女性腫瘤中居第1位，好發(fā)于40～60歲中老年女性，婦科疾病則只發(fā)生于女性。乳腺與女性生殖系統(tǒng)都受下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)，屬于性激素敏感器官。雌孕激素等在婦科病變中起決定性作用，同時ER、PR在乳腺癌的診斷、病理分型及治療方面也是重要的指導指標。近年來，大量研究表明BRCA1和BRCA2基因結(jié)構(gòu)、功能的異常與約80%的遺傳性乳腺癌、50%的遺傳性卵巢癌和部分散發(fā)性乳腺癌的發(fā)生有密切關(guān)系，超過90%患遺傳性乳腺癌或卵巢癌的患者攜帶BRCA1/2突變基因[4]。這也說明乳腺癌與女性生殖系統(tǒng)疾病的發(fā)生在基因?qū)用婢哂幸欢ǖ南嚓P(guān)性。

乳腺癌屬于上皮組織細胞腫瘤，2013年St.Gallen共識根據(jù)免疫組化結(jié)果將乳腺癌分為4種臨床病理亞型，即Luminal A型、Luminal B型、三陰型、Her-2過表達型，實踐中發(fā)現(xiàn)不同分子分型乳腺癌患者再發(fā)子宮常見良惡性腫瘤的發(fā)病率不同，然而針對這方面的研究卻缺少相關(guān)報道。本研究中乳腺癌患者再發(fā)子宮常見良惡性腫瘤總發(fā)病率為34.8%，單純從發(fā)病率看Luminal A型乳腺癌患者再發(fā)子宮常見良惡性腫瘤的發(fā)病率最高，乳腺癌再發(fā)子宮常見良惡性腫瘤患者乳腺癌分子分型也多為Luminal A型，其他3型乳腺癌患者再發(fā)子宮常見良惡性腫瘤發(fā)病率無明顯差異。出現(xiàn)這種結(jié)果，可能與免疫組化結(jié)果的不同有一定關(guān)系。有研究表明，子宮肌瘤是甾體激素依賴性腫瘤，雌孕激素是子宮肌瘤發(fā)生發(fā)展的主要原因，ER、PR在子宮肌瘤細胞中的表達明顯高于臨近肌層[5]。有研究發(fā)現(xiàn)具有乳腺癌病史的患者，其子宮內(nèi)膜癌發(fā)生概率要高于正常患者[6]，推測原因有可能是子宮內(nèi)膜癌與乳腺癌均為激素依賴性腫瘤，當體內(nèi)雌激素水平不高或無孕激素拮抗時，持續(xù)性的雌激素刺激會導致乳腺癌和子宮癌癥的發(fā)生。細胞核增殖抗原Ki-67是一種存在于細胞核內(nèi)參與細胞有絲分裂的核抗原，它能反應(yīng)細胞增殖活性程度，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展預后密切相關(guān)。但Ki-67對細胞演進過程的影響還受到細胞凋亡抑制基因、細胞生長周期等其他因素的干擾。馮曉萍等[7]研究發(fā)現(xiàn)Ki-67在子宮肌瘤中的表達與肌瘤的大小、數(shù)量、患者年齡均無明顯相關(guān)性。劉曉敏等[8]也發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤中Ki-67存在不同程度表達，以低表達為主。Her-2基因是影響乳腺癌生長與轉(zhuǎn)移的最重要的因素之一，與患者預后緊密相關(guān)。Her-2過度表達的乳腺癌患者病情進展迅速，化療緩解期短，內(nèi)分泌治療效果差，無病生存和總生存率低，易出現(xiàn)復發(fā)和轉(zhuǎn)移，這可能在一定程度上降低了再發(fā)子宮疾病的概率。

綜上所述，不同分子分型乳腺癌患者再發(fā)子宮常見良惡性腫瘤的發(fā)病率存在差異性。因此，針對女性乳腺癌患者，應(yīng)格外重視對婦科疾病的排查，尤其是Luminal A型乳腺癌患者更易再發(fā)子宮疾病。定期復查婦科彩超，必要時進行組織活檢，爭取做到早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療。