單艷，姬衛(wèi)國

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院 腫瘤科，河南 鄭州 450000)

我國目前結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)每年新發(fā)病例37.5萬，死亡病例19.1萬[1]?；趯DEA研究的認(rèn)可，針對低危的Ⅲ期結(jié)腸癌推薦使用3個(gè)月的卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的輔助化療方案[2]?？ㄅ嗨麨I作為第3代氟尿嘧啶，口服后經(jīng)胃腸道迅速吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)，在肝臟中被羧酸酯酶代謝為5’脫氧氟胞苷，后經(jīng)胞苷脫氨酶代謝為5’脫氧氟脲苷，再經(jīng)胸苷磷酸化酶代謝為5-FU，從而發(fā)揮細(xì)胞毒作用，對消化道腫瘤的療效良好[3-4]。X-ACT研究和NO16968研究證實(shí)，以卡培他濱為基礎(chǔ)的輔助化療方案降低了CRC患者術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并給患者帶來了長期的生存獲益[5-6]。術(shù)后接受以卡培他濱為基礎(chǔ)輔助化療的CRC患者的預(yù)后影響因素仍不明確。有研究表明，年齡和病理分期與此類患者的預(yù)后有關(guān)[7]。本研究旨在探討術(shù)后接受以卡培他濱為基礎(chǔ)輔助化療的CRC患者的預(yù)后影響因素和不良反應(yīng)，具體如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2010年1月至2018年12月河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院肛腸外科和腫瘤科收治的接受根治性切除(RO)手術(shù)切除治療的CRC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為CRC且接受了RO手術(shù)切除治療，術(shù)后進(jìn)行以卡培他濱為基礎(chǔ)的輔助化療；(2)年齡≥18歲，ECOG評分為0～2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：無法獲取療效及預(yù)后資料的患者，家族性腺瘤性息肉病，其他遺傳性CRC綜合征。最終納入279例CRC患者。

1.2 給藥方案術(shù)后3～4周開始進(jìn)行輔助化療，21 d為1個(gè)周期，共進(jìn)行8個(gè)周期。輔助化療方案：化療第1～14天，卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，批號20120625)1 250 mg·m-2，每天2次口服；化療第1天，奧沙利鉑(齊魯制藥有限公司，批號EA1E8016A)80～130 mg·m-2，靜脈滴注，每天1次。入組患者及其家屬簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。根據(jù)治療過程中出現(xiàn)的血液學(xué)或者非血液學(xué)毒性調(diào)整相應(yīng)的給藥劑量，一旦發(fā)生可能威脅生命的毒性反應(yīng)時(shí)中止治療。

1.3 隨訪方案從患者入組該研究后開始隨訪，前期為患者在醫(yī)院接受治療期間的隨訪，后期為電話隨訪，以獲取患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)后接受的治療情況以及生存狀態(tài)和死亡日期。質(zhì)控措施為：至少有2名醫(yī)生確認(rèn)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或死亡。無病生存期(disease-free survival，DFS)為從開始做手術(shù)的時(shí)間到患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或者死亡或者最后1次隨訪結(jié)束。總生存期(overall survival time，OS)為從開始做手術(shù)的時(shí)間到患者因?yàn)楦鞣N原因出現(xiàn)的死亡或最后1次隨訪結(jié)束。根據(jù)CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)不良反應(yīng)的級別，記錄2級及以上不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。通過Stata繪制Kaplan-Meier曲線比較不同基因型患者DFS和OS的差異，采用對數(shù)秩檢驗(yàn)比較曲線間的差異。對OS構(gòu)建Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型，分析OS的獨(dú)立影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線臨床資料279例CRC患者年齡為19～82歲，中位年齡51歲，完成輔助化療周期1.5～8.0個(gè)，中位輔助化療周期為4個(gè)，余臨床資料見表1。

2.2 療效279例患者均可被評價(jià)預(yù)后，整體人群的中位DFS為4.7 a(95% CI：4.12～5.33)，中位OS為6.6 a(95% CI：5.74～7.27)，見圖1。ECOG評分為0分的CRC患者的中位DFS長于ECOG評分為1～2分的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。病理分期為Ⅱ期的CRC患者的中位DFS長于病理分期為Ⅲ期的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CRC患者中位DFS與年齡、性別、腫瘤部位、MMR狀態(tài)、輔助化療方案無關(guān)(均P>0.05)。見表2。

表1 279例CRC患者的基線臨床資料[n(%)]

注：ECOG—東部腫瘤協(xié)作組；MMR—錯(cuò)配修復(fù)；dMMR—錯(cuò)配修復(fù)缺失；pMMR—錯(cuò)配修復(fù)存在；NA—無法評價(jià)。

圖1 279例CRC患者的DFS和OS生存曲線

2.3 針對OS的多變量Cox分析將年齡、性別、ECOG評分、腫瘤部位、病理分期納入Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型以分析CRC患者OS的影響因素，結(jié)果顯示ECOG評分(OR=2.430，P=0.009)和病理分期(OR=3.220，P<0.001)為CRC患者OS的獨(dú)立影響因素。

2.4 不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(46.95%)，其次為神經(jīng)毒性(37.63%)。其他不良反應(yīng)有腹瀉、口腔炎、血小板減少、手足綜合征、貧血、惡心嘔吐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、脫發(fā)，發(fā)生率分別為30.11%、29.39%、28.32%、27.60%、19.71%、14.70%、12.54%、6.45%。

表2 CRC患者中位DFS與臨床資料的關(guān)系

注：ECOG—東部腫瘤協(xié)作組；MMR—錯(cuò)配修復(fù)；dMMR—錯(cuò)配修復(fù)缺失；pMMR—錯(cuò)配修復(fù)存在；NA—無法評價(jià)；CRC—結(jié)直腸癌；DFS—無病生存期。

3 討論

以卡培他濱為基礎(chǔ)的輔助化療方案有助于延長CRC患者術(shù)后生存時(shí)間。本研究結(jié)果顯示，279例CRC患者的中位DFS和中位OS分別為4.7、6.6 a，與Schmoll等[8]研究結(jié)果不同。這可能是因?yàn)楸狙芯考{入了較多的ECOG評分為2分的患者，或有部分患者接受了單藥卡培他濱化療。Schmoll等[8]研究中只納入了ECOG評分為0～1分的患者，而且所有患者均接受了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療。ECOG評分可以影響患者的預(yù)后，尤其是評分較高的患者因體質(zhì)較差并沒有從化療中獲益[9]。Peng等[5]回顧性分析274例接受卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑輔助化療的結(jié)腸癌患者的臨床資料，分析了左右半結(jié)腸癌的預(yù)后差異，其中DFS和OS的結(jié)果也略優(yōu)于本研究，可能與不同研究的樣本異質(zhì)性有關(guān)。本研究計(jì)劃完成8個(gè)周期的輔助化療，而實(shí)際上完成輔助化療的中位周期是4個(gè)。既往研究發(fā)現(xiàn)，與完成計(jì)劃周期輔助化療的患者比較，未完成固定周期輔助化療患者的預(yù)后更差[10]。

既往有研究納入321例CRC患者，dMMR發(fā)生率為10.6%[11]。本研究結(jié)果顯示，可評價(jià)MMR狀態(tài)的患者有195例，其中dMMR和pMMR發(fā)生率分別為9.74%、90.26%。dMMR狀態(tài)是目前CRC免疫治療研究中較熱門的生物標(biāo)記物之一[12]。但本研究未發(fā)現(xiàn)CRC患者中位DFS與MMR狀態(tài)的關(guān)聯(lián)?？赡艿脑?yàn)椴±矸制冖蚱诘腃RC中dMMR的患者接受氟尿嘧啶為基礎(chǔ)輔助化療時(shí)預(yù)后較差[13]。通過Cox分析發(fā)現(xiàn)，ECOG評分和病理分期為CRC患者OS的獨(dú)立影響因素。這與其他研究結(jié)果[14]基本一致。本研究結(jié)果表明，接受以卡培他濱為基礎(chǔ)輔助化療的CRC患者最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少。因卡培他濱最終轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒作用的5-FU，所以血液毒性較明顯。本研究中奧沙利鉑特異性的神經(jīng)毒性發(fā)生率以及卡培他濱相關(guān)的手足綜合征、腹瀉、惡心嘔吐等發(fā)生率與既往報(bào)道[15]基本一致。

綜上所述，術(shù)后接受以卡培他濱為基礎(chǔ)輔助化療的CRC患者的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少，ECOG評分和病理分期為此類患者OS的獨(dú)立影響因素。