楊想想，劉俊啟，顧浩，樊銳太

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 放療科，河南 鄭州 450052)

肺癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，目前常分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)兩類，其中NSCLC所占比例為80%～85%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)2015年共有約73.3萬(wàn)例新發(fā)肺癌患者，死亡61萬(wàn)例[1]。由于缺乏早期特異性的癥狀和體征，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，5年生存率僅為13.9%～29.0%[2]。如何提高晚期NSCLC患者的生存率一直是研究的熱點(diǎn)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)通路的發(fā)現(xiàn)為抗癌開(kāi)辟了新途徑[3]。Zhang等[4]研究發(fā)現(xiàn)抗血管生成藥物可以下調(diào)促VEGF水平，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。阿帕替尼是一種小分子口服抗血管生成藥物，作用靶點(diǎn)為VEGFR-2，近年來(lái)在晚期NSCLC患者中的應(yīng)用日漸增多[5]。本研究觀察探討同步放化療聯(lián)合阿帕替尼治療Ⅲ期不可切除的手術(shù)NSCLC的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至 2018 年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的90例Ⅲ期NSCLC患者，根據(jù)治療方法將其分為對(duì)照組和觀察組，各45例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70歲；(2)卡式(Karnofsky，KPS)功能狀態(tài)評(píng)分≥70分；(3)經(jīng)病理檢測(cè)證實(shí)為NSCLC，且臨床分期為Ⅲ期不可切除的手術(shù)；(4)基因檢測(cè)示無(wú)EGFR、ALK等敏感基因突變。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無(wú)法耐受放療或化療；(2)合并嚴(yán)重心、肝、腎、肺等重要臟器功能異?；蚴褂脙煞N或兩種以上降壓藥聯(lián)合治療仍無(wú)法控制的高血壓；(3)白細(xì)胞和血小板低于正常范圍、重度貧血等；(4)有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者。兩組患者年齡、性別、吸煙史、病理分型、KPS評(píng)分及臨床分期等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.2 治療方案對(duì)照組治療如下。(1)放療。治療均采用全程適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù) (intensity-modulated radiotherapy，IMRT)，設(shè)備為瓦里安TrueBeam直線加速器，射線能量6 MV-X 線?；颊呷⊙鑫?，熱塑體模固定，CT模擬定位，Eclipse治療計(jì)劃系統(tǒng)，常規(guī)分割放療，PTV 60 Gy(2 Gy×30次)。(2)化療。順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813)，50 mg·m-2，每日1次，第1、8、29、36天用藥，依托泊苷[齊魯制藥(海南)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143143)]，50 mg·m-2，每日1次，第1～5、29～33天用藥，間隔28 d靜脈注射。觀察組在對(duì)照組同步放化療基礎(chǔ)上口服阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：每片0.25 g)，每次0.25 g，每日1次。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)近期療效分析于放療結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)[5]?？偵鏁r(shí)間(overall survival，OS)定義為從放療開(kāi)始至患者末次隨訪的時(shí)間或死亡。不良反應(yīng)分析：根據(jù)不良事件常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)(1～4級(jí))。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。患者一般資料、不良反應(yīng)和近期療效關(guān)系的單變量采用χ2檢驗(yàn)、Fisher確切概率法和秩和檢驗(yàn)，生存分析用Kaplan-Meier法，兩組間比較采用log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)90例患者均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，給予對(duì)癥處理后有所改善，未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡事件。觀察組高血壓和手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組骨髓抑制、消化道反應(yīng)、放射性肺炎、放射性食管炎發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n，%)

2.2 近期療效分析兩組近期療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 )。見(jiàn)表3。

表3 兩組近期療效比較[n(%)]

注：CR—完全緩解；PR—部分緩解；SD—疾病穩(wěn)定；PD—疾病進(jìn)展。

2.3 遠(yuǎn)期療效觀察時(shí)間3～33個(gè)月，觀察組中位OS為26.6個(gè)月，對(duì)照組中位OS為23.3個(gè)月。觀察組中位生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組遠(yuǎn)期療效分析

3 討論

肺癌在我國(guó)乃至全世界范圍內(nèi)的發(fā)生率逐年增高，由于缺乏早期特異癥狀及體征，大多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，對(duì)于局部晚期的Ⅲ期NSCLC患者，目前同步放化療是其標(biāo)準(zhǔn)治療方案。隨著腫瘤治療的不斷進(jìn)展，抗血管生成藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，甲磺酸阿帕替尼作為一種口服小分子多靶點(diǎn)抗腫瘤血管生成藥物，其主要通過(guò)抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶而抑制腫瘤血管生成，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，目前在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、胃癌、乳腺癌、軟組織肉瘤、肺癌等疾病中均有應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，以VEGFR-2為靶點(diǎn)的抗血管生成藥物可作用于異常增生的腫瘤血管，使其出現(xiàn)短暫的“正?；?，從而提高腫瘤組織的氧和，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性，提高放療療效[3,6]。Li等[7]進(jìn)行的晚期胃癌Ⅲ期臨床研究表明，與對(duì)照組相比，阿帕替尼可延長(zhǎng)患者的中位OS。Hu等[8]在阿帕替尼治療Ⅱ期三陰性乳腺癌的研究中得出，觀察組的中位OS和無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)分別為11個(gè)月和5.3個(gè)月，均長(zhǎng)于對(duì)照組。本研究中兩組近期療效比較無(wú)明顯差異，表示阿帕替尼聯(lián)合同步放化療并不影響其近期療效；遠(yuǎn)期療效分析中，觀察組中位OS長(zhǎng)于對(duì)照組。本研究在局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)同步放化療的基礎(chǔ)上加上阿帕替尼抗腫瘤血管生成藥物，阿帕替尼以VEGFR-2為靶點(diǎn)作用于異常增生的腫瘤血管，使其出現(xiàn)短暫的“正?；?，從而提高腫瘤組織的氧和，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性，提高放療療效[3,4,6]，因此在遠(yuǎn)期療效中取得顯著效果。但由于本研究是回顧性分析且樣本量較小，觀察周期較短，故結(jié)論存在較大局限性，仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究和前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)其效果。

觀察組高血壓和手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率均高于對(duì)照組，與Zhang等[9]進(jìn)行的肺癌Ⅱ期臨床研究中高血壓的發(fā)生率相當(dāng)。Li等[7]在Ⅲ期胃癌或食管胃結(jié)合部腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)觀察組高血壓、手足皮膚反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率均高于對(duì)照組，3～4級(jí)高血壓、手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率為4.5%和8.5%，本研究高血壓和手足皮膚反應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生率與其基本一致。本研究中發(fā)生的高血壓多為輕中度，多數(shù)患者可耐受，不可耐受患者經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理均可控制，進(jìn)一步表明采用阿帕替尼治療并不影響放化療進(jìn)程。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)同步放化療在不影響放化療進(jìn)程的同時(shí)可延長(zhǎng)局部晚期NSCLC患者的中位OS。因此，同步放化療聯(lián)合阿帕替尼可作為治療Ⅲ期不可切除的NSCLC的可選方案之一。