蔣吳君，王宇清

1 研究背景

毛細(xì)支氣管炎是嬰兒呼吸道感染住院的重要原因。在美國(guó)，每年約130 000例患兒因毛細(xì)支氣管炎住院[1]。毛細(xì)支氣管炎的住院患兒后期反復(fù)喘息、發(fā)展為兒童哮喘的概率是健康對(duì)照組的3～4倍。然而，哪些毛細(xì)支氣管炎患兒后期易發(fā)生反復(fù)喘息目前尚無(wú)定論。

迄今為止，多數(shù)毛細(xì)支氣管炎隊(duì)列研究均以引起該病的兩種最常見的病毒(呼吸道合胞病毒和鼻病毒)作為主要暴露對(duì)象[2]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，呼吸道定植菌不僅與急性期喘息嚴(yán)重程度相關(guān)，而且與感染后遠(yuǎn)期預(yù)后有關(guān)[3-4]。既往有研究發(fā)現(xiàn)嬰兒早期鼻咽部存在定植菌與日后發(fā)生哮喘相關(guān)[5-6]。然而對(duì)于毛細(xì)支氣管炎患兒，鼻咽部定植菌與后期是否發(fā)生反復(fù)喘息的關(guān)系尚不明確。

2 方法

Jonathan等[7]和他的團(tuán)隊(duì)在美國(guó)的17個(gè)中心進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性多中心研究，研究人員收集了從2011年至2014年，連續(xù)3個(gè)冬季(11月至次年4月)入組的診斷為毛細(xì)支氣管炎的患兒，且年齡需小于1歲。每個(gè)站點(diǎn)的研究團(tuán)隊(duì)不僅從急診科和住院病例中提取了臨床數(shù)據(jù)，而且還在住院期間與患兒父母進(jìn)行了結(jié)構(gòu)化訪談，以了解人口學(xué)、病史和環(huán)境信息。所有研究人員在住院的24 h內(nèi)均使用相同設(shè)備收集鼻咽抽吸物和鼻拭子[8]，并在住院后3周、次年夏天和住院后1年收集鼻咽部樣本。

研究人員在Illumina MiSeq平臺(tái)上對(duì)鼻咽部樣本的16SrRNA基因V4區(qū)進(jìn)行了測(cè)序，對(duì)所有分析均使用了具有足夠序列深度(即每個(gè)樣品≥1 000個(gè)讀數(shù))的微生物群數(shù)據(jù)。同時(shí)對(duì)鼻咽部樣本進(jìn)行了17種病毒定量RT-PCR分析[9]。這17種病毒包括：RSV(A和B型)，鼻病毒，流感(A和B型以及2009年新型H1N1)，人類偏肺病毒，人類博卡病毒，副流感病毒(1、2和3型)，腺病毒，腸病毒和冠狀病毒(NL-63，OC-43，HKU1和229E)。

根據(jù)一年兩次的家長(zhǎng)電話訪談，該研究分析的主要結(jié)果是3歲時(shí)反復(fù)出現(xiàn)喘息。兩次喘息發(fā)作之間沒有指定的時(shí)間范圍。因?yàn)閮和缙诘拇⒖赡苁且贿^性的，所以研究人員將這一結(jié)果擴(kuò)展到了3歲時(shí)復(fù)發(fā)性喘息和4歲時(shí)患有哮喘的兒童[10]。

3 結(jié)果

在縱向隊(duì)列921例患者中，有842例符合最終的入組條件。該隊(duì)列的中位住院年齡為3.2月(四分位間距為1.7～5.8個(gè)月)，男性占60%，80%患者無(wú)喘息史。88%患者成功隨訪到3歲。到3歲時(shí)，有265例(31%)患者存在反復(fù)喘息。反復(fù)喘息的患者在進(jìn)入研究時(shí)年齡較大，并且母親患有哮喘，有濕疹史和RSV陰性的比例更高。

在住院的橫斷面分析中，研究者發(fā)現(xiàn)3歲時(shí)危險(xiǎn)細(xì)菌(即莫拉氏菌，嗜血桿菌和鏈球菌)的相對(duì)豐富度與反復(fù)喘息無(wú)關(guān)。在住院第一天后的3周，相對(duì)于豐富度較小的患者，莫拉氏菌屬相對(duì)豐富的嬰兒到3歲時(shí)發(fā)生反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高。(P=0.04；圖1A)。在任何時(shí)間點(diǎn)，嗜血桿菌屬的豐富度與反復(fù)喘息的關(guān)聯(lián)都沒有顯著意義。然而，相比在住院后3周和次年夏季，鏈球菌種豐富度大于平均值的患者在3歲時(shí)發(fā)生反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)更高(P值分別為0.01和0.03；圖1B)。

圖 1 不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)的莫拉氏菌屬和鏈球菌屬豐富度與3歲時(shí)發(fā)生反復(fù)喘息的關(guān)系

通過使用聯(lián)合建模，在調(diào)整了16個(gè)混雜因素(如產(chǎn)婦哮喘，分娩方式，濕疹病史，病毒性病因和是否重癥等)后，住院后第3周莫拉氏菌屬相對(duì)豐富度與3歲時(shí)反復(fù)喘息的發(fā)生有關(guān)(HR：1.38；95% HDI：1.11～1.85)，莫拉氏菌屬豐富度每增加10%，到3歲時(shí)反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加38%。嗜血桿菌物種的豐富度沒有達(dá)到顯著性差異。同時(shí)，研究者還發(fā)現(xiàn)在3歲時(shí)，住院后第3周和次年夏天鏈球菌屬的豐度增加與反復(fù)喘息相關(guān)(HR：1.76；95% HDI：1.13～3.19和HR：1.76；95% HDI：1.15～3.27)。

該研究最終得出以下結(jié)論：毛細(xì)支氣管炎患兒出院后，鼻咽部鏈球菌屬和莫拉氏菌屬豐富度與3歲時(shí)發(fā)生反復(fù)喘息相關(guān)，這可能為減輕毛細(xì)支氣管炎感染后長(zhǎng)期呼吸道負(fù)擔(dān)提供新的途徑。