華麗，杜紅衛(wèi)

SAPHO綜合征是以滑膜炎(synovitis，S)，痤瘡(acne，A)、膿皰病(pustulosis，P)、骨肥厚(hyperostosis，H)和骨髓炎(osteomyelitis，O)為特征的癥候群，是一種罕見病，其臨床表現因人而異，從發(fā)病到確診時間較久，雖然很多患者以前胸壁累及起病，但仍有部分非典型病例的起病部位并不典型，本文介紹的病例以足跟疼痛起病，很容易誤診漏診，期待通過本病例及文獻復習分享一些SAPHO患者的臨床特征與治療經驗。

1 病例摘要

患者，男，18歲，學生，因“左足跟疼痛40余天，右側鎖骨疼痛30 d”于2015年1月17日入院?；颊?0余天前無明顯誘因出現左足跟疼痛，伴紅腫，皮溫稍高，無腰背痛，無皮疹，無眼炎，無口腔潰瘍，無脫發(fā)，無畏寒發(fā)熱。30天前患者無明顯誘因出現右側胸鎖關節(jié)紅腫疼痛，壓痛明顯，無畏寒發(fā)熱，遂于當地醫(yī)院就診，考慮為“關節(jié)疼痛待查”，予非甾體類治療，疼痛稍有好轉。2 d前患者于當地人民醫(yī)院骨科就診，左足跟平片提示“左足跟骨質破壞”，建議骨活檢。為求進一步診治轉來本院。既往體健。

體格檢查：全身可見多發(fā)痤瘡，表面有膿點，以顏面部明顯，右側鎖骨腫脹，壓痛(+)，胸骨中段壓痛(+)，左足跟輕壓痛，腫脹不明顯。

輔助檢查：血尿便常規(guī)(-)，CRP：45.6 mg/L，ESR 58 mm/h，肝腎功能、鈣磷正常，ASO、梅毒、HIV、乙肝、丙肝均陰性，甲狀腺功能、甲狀旁腺素正常，HLAB27(-)，腫瘤相關抗原、抗核抗體譜、血管炎抗體、補體、RF、抗CCP正常，抗心磷脂抗體IgG(+)。骶髂關節(jié)MR：兩側骶髂關節(jié)未見明顯異常。右肩關節(jié)MR：右側鎖骨骨髓水腫伴周圍軟組織腫脹，右側鎖骨肩峰端局部骨皮質欠連續(xù)(圖1)。全身骨顯像(ECT)(圖2)：右側鎖骨、左側肩峰、左側跟骨、胸骨骨代謝異常，考慮全身系統(tǒng)性疾病可能。跟骨CT：左側跟骨侵蝕性改變(圖3A)。臉部皮膚細菌培養(yǎng)(-)。根據骨關節(jié)病變及痤瘡，診為SAPHO綜合征。

治療：予阿達木單抗(修美樂，adalimumab，ADA)40 mg每2周1次治療，同時聯合甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、柳氮磺胺吡啶片(sulfasalaz-ine，SSZ)、沙利度胺片(thalidomide，THD)治療，但半月后發(fā)現患者肝功能異常，停用SSZ片，加用護肝藥后好轉。ADA使用10次后(5個月)，患者停用。期間曾出現顏面皮疹反復，重新使用ADA治療，患者皮疹明顯消退，使用兩次后再次停用ADA，繼續(xù)使用MTX聯合THD方案至今。隨訪5年，復查跟骨CT骨侵蝕改變消退(圖3B)。

圖 1 發(fā)病時患者右肩關節(jié)MRA:T2像右側鎖骨骨髓水腫伴周圍軟組織腫脹; B:T1像右側鎖骨肩峰端局部骨皮質欠連續(xù)

圖 2 全身骨顯像(ECT)右側鎖骨、左側肩峰、左側跟骨、胸骨骨代謝異常

圖 3 治療前后左足CTA:患者治療前跟骨CT可見明顯缺損; B:治療2年后復查跟骨CT，骨破壞已緩解

2 討論

SAPHO綜合征的病因和發(fā)病機制都不明確，理論上與感染引起的遺傳易感性和免疫功能障礙有關。該病首先由Chamot等[1]報道，一位德國的風濕病學家和SAPHO專家預估該病的發(fā)病率在0.04%[2]。任何年齡均可累及，但確切病因仍不明確[2-3]。很多研究者都認為SAPHO綜合征與血清陰性脊柱關節(jié)病相關聯，因為65.7%的患者脊柱常累及[4]，并且有10%的病例中與銀屑病、8%的病例與炎性腸病相關，13%的病例HLAB27陽性[5]。但在SAPHO綜合征最常見的骨骼受累表現是骨炎和骨質硬化，而非關節(jié)，所以目前更多觀點認為其隸屬于自身炎癥疾病[6]。據國內學者李忱等[7]報道52.3%的患者皮疹在骨關節(jié)癥狀前出現，29.5%與骨關節(jié)癥狀同時出現， 18.2%晚于骨關節(jié)癥狀出現。對于缺乏皮疹表現，對骨炎不做仔細檢查容易漏診誤診，而且該癥臨床表現多樣，如果沒有合并典型皮疹診斷常延遲[8]。如果患者癥狀不典型，非常容易漏診誤診，造成其過多的檢查和不恰當的治療[9]，像本報告病例就以足跟疼痛起病，有足跟骨侵蝕表現，在當地曾被建議骨活檢，很容易與血清陰性脊柱關節(jié)病相混淆。但除足跟疼痛外，無其他血清陰性脊柱關節(jié)病的特征。根據2012年Nguyen等[2]提出的診斷標準：(1)骨關節(jié)表現伴聚合性痤瘡、暴發(fā)性痤瘡或化膿性汗腺炎；(2)骨關節(jié)表現伴掌跖膿皰病；(3)骨肥厚(前胸壁、四肢或脊柱)伴或不伴皮膚病變；(4)慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎(chronic recurrent muhifocal osteomyelitis，CRMO)，累及中軸或外周骨關節(jié)，伴或不伴皮膚病變。滿足以上任意一項診斷即可成立，該患者符合(1)，診斷成立。但由于該病發(fā)病率低，缺乏循證數據，且機制不明，對于皮損和骨關節(jié)炎的治療還相當困難[2]，治療仍然是經驗性的。治療的目的以緩解疼痛和減緩炎癥進程為主。本文旨在通過本病例及文后的文獻復習為大家分享一些使用阿達木單抗治療SAPHO綜合征患者的經驗。

經檢索CNKI、萬方、Pubmed、Medline、Embase、Cochrane Library等數據庫，未發(fā)現有以足跟疼痛為首發(fā)的SAPHO綜合征，國內以ADA成功治療的案例7例，國外以英文報道9例。國內案例大多包括在多案例分析里，無法獲知患者具體信息，而且未提供隨訪信息，予剔除。只有1例提供詳細患者資料，國外案例均為個案報道，故加上本例共11例列入分析[10-18]。

分析發(fā)現，1例治療失敗[18]，3例提示部分有效(其中1例僅隨訪1月[12]，2例臨床改善，但骨病放射學進展[13-14])，余7例均提示使用ADA有效，而且對所有并發(fā)皮膚病變的病例均提示有效(5例)[11-12,15-17 ]，治療失敗或部分有效的案例相比成功的案例在發(fā)病后開始ADA治療的時間要晚(各自的中位時間分別為9年，0.87年)。對于并發(fā)骨病尤其是骨侵蝕的患者，盡早啟用生物制劑治療對于骨質的修復及延緩骨病尤為重要。在治療失敗的案例中生物制劑并沒有聯用慢反應藥物(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDS)，而成功的案例聯用DMARDS達4例(57.1%)。本案例選擇ADA聯合MTX和THD為治療手段，明顯改善了骨侵蝕。而且該患者在停止使用生物制劑后，MTX和THD一直使用至今。推測在維持疾病穩(wěn)定性方面，DMARDS起到了舉足輕重的作用。在所有使用ADA的病例中，皮損均沒有加重，而且在注射后均顯著改善了皮疹。其中5例[10,12,15,18]由另一種生物制劑英夫利昔治療失敗后換用ADA，換用的原因大部分因為皮損加重。皮損加重的原因不十分明確。有研究認為與痤瘡丙戊酸桿菌感染有關，使用TNF-α后使得皮損加重，故而使用阿奇霉素、復方磺胺新諾明、多西環(huán)素等用于皮疹的治療[19]，但這些研究均為非對照研究，或許疾病的緩解與疾病自然緩解相關而非抗生素的使用[20]。故而有些研究認為是TNF-α增多導致Th1和Th2失衡，這種失衡使用抗腫瘤壞死因子拮抗劑后，T細胞向皮膚移動[21-22]，加重皮膚病變，而TNF-α本身就有抗炎作用[23-24]。但是這些研究并非在SAPHO綜合征患者中進行，而是在炎癥性疾病中進行。而且大部分慢性炎性疾病中多種炎癥因子(包括Th細胞下游的IL-23、IL-17A等)聚集非常常見[25]，造成了用藥選擇的困難，病例報道中有先后換用英夫利昔、ADA失敗，換IL-17單克隆抗體治療成功的案例[18]。根據目前有限的數據，ADA或許是可以改善皮膚病變的一種生物制劑。

綜上，SAPHO需要甄別臨床特征，并盡早做出診斷。有骨侵蝕的患者應及早啟動生物制劑聯合DMARDS方案對于緩解骨進展尤為重要。基于該癥的低發(fā)病率，設計隨機對照臨床試驗存在困難，未來還需要收集更多的病例積累更多的經驗，建立更大臨床數據庫以建立治療該癥的循證依據。