張 衡 ，張慧慧，舒 政，葛琛瑾，鄧小飛，孫 鳳，曹勝男

（1.蚌埠醫(yī)學院研究生院，安徽 蚌埠 233030；2.上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中西醫(yī)結合醫(yī)院，上海 200082）

近年來甲狀腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，女性患者的發(fā)病率增幅明顯[1]。甲狀腺乳頭狀癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）占甲狀腺癌的90%以上，雖然大多數PTC 生長緩慢、預后良好，但局部淋巴結轉移發(fā)生率約為30%～80%[2]。頸部淋巴結轉移是PTC 患者復發(fā)和生存率降低的重要危險因素之一[3]，同時也是臨床醫(yī)生制定手術方案的重要參考依據。因此，術前評估PTC 有無頸部淋巴結轉移對患者的手術及預后具有重要意義。目前可通過各種影像學檢查方法獲得頸部淋巴結的形態(tài)學特征，并以此來辨別淋巴結是否轉移，雖然這些方法簡單易行，但主觀影響因素較大且缺乏特異性[4]。紋理分析通過定量提取一些肉眼無法識別的紋理特征參數[5]，從而反映病灶內像素灰度值的分布及變化規(guī)律，有助于揭示病灶內潛在的病理異質性。目前國內外對于甲狀腺癌淋巴結轉移預測的紋理分析及影像組學多集中于超聲檢查[6-7]，而利用常規(guī)MRI T2WI 圖像紋理分析預測PTC 頸部淋巴結轉移的研究尚未見報道。本研究基于灰度直方圖及灰度共生矩陣（GLCM）對PTC T2WI 圖像進行紋理分析，探究PTC 的紋理特征和頸部淋巴結轉移的關系，旨在探尋利用MRI 紋理特征來預測PTC 頸部淋巴結轉移的可能性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2015 年1 月—2018 年4 月經手術病理證實為PTC 且行頸部淋巴結清掃患者的臨床及影像資料。納入標準：①病理證實為PTC；②術前1 周行甲狀腺MRI 掃描；③既往無甲狀腺治療、活檢或手術切除史。排除標準：①直徑＜5 mm 的PTC（n＝17）；②MRI 圖像過于模糊，無法繪制感興趣區(qū)（ROI）且影響紋理特征提取（n＝8）。最終納入PTC 患者54 例（女40 例，男14 例），范圍24～74 歲，平均（46.02±11.66）歲。

1.2 圖像采集

采用Siemens Megnetom Avanto 1.5T 超導MR成像儀，患者呈仰臥體位，告知患者盡可能平靜呼吸避免咳嗽及吞咽動作減少移動偽影，將患者頸部墊高并囑患者雙肩下垂以充分暴露甲狀腺，采用頭頸聯(lián)合專用表面線圈，掃描范圍自外耳孔水平至主動脈弓水平，視具體病變情況酌情擴大掃描范圍。掃描序列及參數：軸位T1WI（TR/TE＝520 ms/14 ms）、T2WI（TR/TE ＝3 500 ms/95 ms）、T2WI 抑脂和冠狀面的T2WI（TR 3 000 ms，TE 85 ms）掃描檢查，掃描層厚及層間距分別為3 mm 和1 mm，F(xiàn)OV 14 cm×14 cm，矩陣320×256，NEX 4。采用3 mm 層厚在T1WI 橫斷面和冠狀面進行增強掃描，必要時增加矢狀面掃描，掃描過程中務必確?；颊唧w位不變。對比劑選擇Gd-DTPA，經肘前靜脈注射對比劑，劑量為0.1 mmol/kg。數據以DICOM 格式存入光盤。

1.3 圖像后處理

1.3.1 圖像選擇

在PACS 工作站上調整圖像的窗寬、窗位，使所有圖像的窗寬、窗位均保持一致，并將MRI 圖像以“.Dicom”格式導出。由兩名甲狀腺MRI 診斷經驗豐富的放射科醫(yī)生（分別為10 年和12 年）根據MRI平掃及增強圖像共同協(xié)商并確定病灶具體位置和范圍，參照平掃及增強圖像在軸位T2WI 圖上選取病灶的最大層面，將該層面圖像導入Image J 1.51 軟件。

1.3.2 紋理參數提取

將軸位T2WI 病灶最大層面圖像格式轉化為8bit（圖1），利用Image J 畫圖工具沿病灶邊緣勾畫ROI，將直方圖及GLCM 兩種插件的參數均設置為像素間距d＝1，兩點之間連線與軸的夾角θ＝0，提取軸位T2WI 圖像的9 個紋理參數（均值、熵、標準差、對比、偏度、峰態(tài)、逆差矩、角二階矩、相關），每個病灶均測量3 次，取3 次測量的平均值。

1.3.3 頸部淋巴結性質判定

圖1a 女，36 歲，病理證實為左側PTC 無頸部淋巴結轉移；Image J 軟件測量病灶的T2WI 熵、角二階矩、相關和標準差分別為5.33、0.4×10-2、0.8×10-2、8.02。圖1b 女，41 歲，病理證實為左側PTC 并伴有中央區(qū)淋巴結轉移；Image J 軟件測量病灶的T2WI 熵、角二階矩、相關和標準差分別為6.61、0.2×10-2、0.2×10-2、14.26。Figure 1a.A 36-year-old female with left PTC proved to have no cervical lymph node metastasis by pathology.The T2WI imaging’s entropy,angular second moment,correlation and standard deviation measured by Image J software were 5.33,0.4×10-2,0.8×10-2 and 8.02.Figure 1b.A 41-year-old woman with left PTC proved to have central lymph node metastasis by pathology.The T2WI imaging’s entropy,angular second moment,correlation and standard deviation measured by Image J software were 6.61,0.2×10-2,0.2×10-2 and 14.26.

兩位分別具有10 年及12 年頸部MRI 診斷經驗的醫(yī)師在PACS 系統(tǒng)上共同閱片，基于美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南及既往研究[8]，符合以下條件之一者判定為淋巴結轉移：①橫斷面示淋巴結短徑≥10 mm；②淋巴結結外侵犯，包括淋巴結周圍脂肪間隙模糊，淋巴結邊緣不規(guī)則強化以及淋巴結相互融合；③淋巴結中央壞死或呈環(huán)形強化改變。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 21.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。采用Shapiro-Wilk 檢驗及Leven 檢驗分別對計量資料進行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗。計量資料符合正態(tài)分布的采用獨立樣本t 檢驗，不符合正態(tài)分布的采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。篩選具有統(tǒng)計學意義的紋理參數，建立受試者工作特征曲線（Receiver operating characteristic，ROC）并計算相應的曲線下面積 （Area under curve，AUC），診斷閾值采用最大約登指數表示，并計算在該閾值下的敏感度和特異度。雙側P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

本研究54 例患者均行外科手術切除并經病理證實，其中單發(fā)病灶47 例，同側兩枚病灶6 例，同側三枚病灶1 例（多發(fā)病灶取最大病灶進行分析）。頸部淋巴結轉移組34 例，無轉移組20 例，頸部淋巴結轉移組的年齡、性別、病灶最大直徑及位置與無轉移組比較均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

表1 PTC 頸部淋巴結轉移組與無轉移組一般臨床資料比較

2.2 PTC 頸部淋巴結轉移組與無轉移組MRI T2WI圖像紋理參數特征及診斷效能

病理證實為頸部淋巴結轉移的患者34 例，無頸部淋巴結轉移的患者20 例，影像醫(yī)師診斷頸部淋巴結轉移的敏感度為64.7%（22/30），特異度為60.0%（12/20）。

T2WI 圖像紋理分析的熵、標準差、角二階矩以及相關間差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），預測頸部淋巴結轉移的AUC 分別為0.884、0.719、0.783、0.718，敏感度分別為97.1%、67.6%、79.4%、44.1%，特異度分別為70.0%、70%、60%、90%（圖2）。均值、偏度、峰度、逆差矩以及對比間差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

圖2 熵、標準差、角二階矩以及相關預測PTC 頸部淋巴結轉移的ROC 曲線圖。Figure 2.ROC curves of entropy,standard deviation,angular second moment and correlation for predicting cervical lymph node metastasis in PTC.

表2 PTC 頸部淋巴結轉移組和無轉移組紋理參數的分析比較

3 討論

頸部淋巴結轉移是PTC 患者常見的轉移方式之一，部分患者轉移較早且缺乏鑒別特征，頸部淋巴結的轉移與否決定了PTC 的手術方案，此外也與PTC 患者的預后及生存密切相關[2，9]。目前手術仍是PTC 的主要治療方式[2]，術前準確評估有無淋巴結轉移，從而選擇合理的手術方案，是降低局部復發(fā)率和避免再次手術的關鍵，淋巴結轉移對臨床分期及術后復發(fā)率和病死率[10]的評估都具有重要意義。另外，頸部淋巴結清掃勢必會增加手術并發(fā)癥的發(fā)生率，如膈神經麻痹、臂叢神經麻痹、顱神經損傷、乳糜漏、甲狀旁腺以及喉返神經損傷[11]。因此，術前準確評估有無頸部淋巴結轉移有利于PTC 的術前分期，為PTC 的個體化治療決策提供更加準確客觀的依據。MRI 檢查具有多參數、多平面及高軟組織分辨率等成像優(yōu)勢，已成為PTC 術前評估有無頸部淋巴結轉移的重要方法之一，但由于轉移早期淋巴結形態(tài)結構改變不明顯，鑒別小淋巴結炎性增生和微轉移，MRI 缺乏既敏感又特異的征象[12]，本研究中影像醫(yī)師預測頸部淋巴結轉移的敏感度和特異度僅為64.7%和60.0%。

紋理分析已成為放射學的一個新興領域，其基本原理是從放射圖像中自動提取大量數據，通過計算機描述圖像各像素及其相鄰像素之間的灰度變化規(guī)律及情況，能夠敏感且定量顯示圖像像素值及其排列方式的細微變化，亦稱為圖像顯微鏡，揭示人眼無法識別的數字化圖像信息，彌補常規(guī)檢查成像的不足[13]。本研究采用了一階（直方圖）和二階（GLCM）的紋理分析方法，對PTC T2WI 圖像進行紋理分析并提取了熵、標準差、相關、角二階矩等9 個紋理參數，發(fā)現(xiàn)熵、標準差、相關及角二階矩在有無頸部淋巴結轉移的PTC 患者間存在顯著性差異，且伴有頸部淋巴轉移的PTC 較無轉移PTC 的紋理細致程度更低，紋理分布復雜且不規(guī)則，腫瘤的異質性也更強。鐘熹等[14]研究發(fā)現(xiàn)合并淋巴結轉移的舌癌患者的T2WI圖像的熵、相關和逆差矩值較無淋巴結轉移的患者具有明顯差異，表明合并淋巴結轉移的舌癌紋理分布更加不均勻、異質性更大，與本研究結果相似。此外，Schob 等[15]利用直方圖對甲狀腺癌的ADC 圖像進行紋理分析，發(fā)現(xiàn)偏度和峰度在淋巴結是否轉移組之間具有統(tǒng)計學差異，而本研究中偏度和峰度在兩組之間無統(tǒng)計學差異，分析其原因可能是因為兩個研究所采用的掃描序列以及患者的構成存在差異，后期將擴大樣本量進行多序列研究。Liu 等[7]根據術前甲狀腺超聲圖像提出一種放射組學評估方法，對甲狀腺微小乳頭狀癌患者的淋巴結狀態(tài)進行非侵入性預測，該淋巴結狀態(tài)預測模型具有促進早期醫(yī)療管理和減輕過度診斷的潛力。

本研究結果顯示熵、角二階矩、相關及標準差可以預測PTC 頸部淋巴結轉移，其中熵值預測效能最優(yōu)，以5.59 為閾值，預測淋巴結轉移的敏感度和特異度分別為97.1%、70.0%，其診斷的敏感度和特異度優(yōu)于傳統(tǒng)影像醫(yī)師評價。熵反映圖像紋理的非均勻性，圖像中紋理越復雜，熵值越大；角二階矩又稱為能量，是GLCM 元素值的平方和，反映了圖像灰度分布均勻程度和紋理粗細度，值越大表明圖像越均一、異質性越小。本研究中淋巴結轉移組的熵值高于淋巴結無轉移組（圖3），而角二階矩值低于淋巴結無轉移組，表明PTC 頸部淋巴結轉移組病灶的異質性高于無轉移組。相關性反映GLCM 元素在行或列方向上的相似程度，圖像越復雜相關性越低。本研究中淋巴結轉移組的相關性低于淋巴結無轉移組，表明淋巴結無轉移組相對于淋巴結轉移組紋理更為均勻。此外，本研究預測PTC 淋巴結轉移的直方圖和GLCM 參數來自T2WI 序列，未對MRI 其它序列進行分析，因為多數研究[16]表明T2WI 圖像蘊含更多具有鑒別的紋理特征，分析其原因可能是因為T2WI序列回波時間相對較長，從而增加了兩組之間的對比度。先前的一些可行性研究表明來自單個MRI 序列的放射組學特征可以獲得良好的診斷和預后價值[17]，因此，本研究僅采用T2WI 圖像進行紋理分析，而MRI為多參數成像，組合多個掃描序列可能會提供更多的信息，后續(xù)技術成熟后，將納入其他序列進行分析。

圖3 頸部淋巴結轉移組與無轉移組的熵值比較。Figure 3.Comparison of entropy between cervical lymph node metastasis group and non-metastasis group.

本研究仍存在一定的局限性和缺陷：①本文為回顧性研究，樣本量較小，未能進行影像組學分析并建立預測模型。②ROI 的勾畫存在人為的測量誤差和選擇性偏倚。③本研究采用病灶最大層面圖像進行紋理分析，與3D 紋理分析相比，該方法不能反映腫瘤的全貌，其代表性難免存在一些不足，因此，下一步研究可擴大樣本量并進行3D 紋理分析。

綜上所述，基于直方圖和GLCM 的T2WI 圖像紋理分析預測PTC 患者頸部淋巴結轉移有一定的價值。紋理分析為預測PTC 患者頸部淋巴結轉移提供了一種無創(chuàng)、定量的檢測工具，有望能為PTC 的個體化治療決策提供更加準確客觀的依據。