李陽 宋紅玲

摘 要 光照療法作為一種安全便捷的非藥物治療方式，通過不同強度和時長的光照，對帕金森病患者的睡眠障礙、情緒障礙、運動癥狀等起到一定治療效果，目前已獲得國內(nèi)外廣泛關(guān)注，但研究仍處于起步階段。本文就光照療法應(yīng)用于帕金森病的研究進行綜述，以期為帕金森病臨床干預(yù)和治療提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞 帕金森?。还庹寨煼?；睡眠；情緒；綜述

中圖分類號：R749.1 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）24-0042-04

Application progress of light therapy in Parkinsons disease

LI Yang1， SONG Hongling2

（1.Nursing School of Medical College of Nantong University， Nantong， Jiangshu 226001， China； 2. Hospital Branch affiliated to Nantong University， Nantong， Jiangsu 226001， China）

ABSTRACT Light therapy， as a safe and convenient non-drug treatment method， has certain therapeutic effects on sleep disorder， mood disorder， motor symptoms and other aspects of patients with Parkinsons disease through different duration and intensity of light. At present， it has been widely concerned at home and abroad， but it is still in its infancy. This article reviews the study of light therapy in Parkinsons disease in order to provide evidence for clinical intervention and treatment of Parkinsons disease.

KEY WORDS Parkinsons disease； light therapy； sleep； emotion； review

帕金森?。≒arkinsons disease，PD）是一種常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和步態(tài)姿勢異常等運動癥狀，并常伴有大量非運動癥狀（NMS），如認知功能障礙、睡眠障礙、抑郁、便秘和嗅覺減退等[1]。流行病學調(diào)查顯示，PD全人群患病率約為0.3%，65歲以上老年人群患病率為1%～2%，85歲以上則為3%～5%[2-3]。隨著我國老齡化問題日益嚴重，PD作為典型老年疾病，其患病人數(shù)在可預(yù)見的未來將保持增長并長期維持在高水平狀態(tài)，給家庭及社會帶來沉重負擔。

目前尚無有效治療手段延緩PD疾病進程，左旋多巴等是臨床上緩解運動癥狀的主要藥物，但長期使用會導(dǎo)致藥效降低和副作用，尤其是造成非運動癥狀的加重[4]。近年來，臨床上嘗試使用非藥物治療改善PD非運動癥狀，如外科深部腦刺激手術(shù)（DBS）、運動療法、基因靶向療法等[5]。其中光照療法在治療季節(jié)性情感障礙（SAD）、睡眠周期綜合征、癡呆等方面有一定療效[6]，因其無創(chuàng)安全、經(jīng)濟便捷的特點，在PD中的治療意義和應(yīng)用前景成為國內(nèi)外學者關(guān)注的焦點。本文就光照療法在PD中的相關(guān)研究及應(yīng)用進行綜述，以期為PD臨床干預(yù)提供依據(jù)。

1 光照療法概述

1.1 應(yīng)用原理和機制

光照療法是一種以人造光源模擬戶外自然光線，通過不同時長、不同強度照射達到治療效果的非藥物治療方式[7]。目前光照療法治療PD的原理和機制尚不明確，可能主要通過調(diào)整晝夜節(jié)律產(chǎn)生影響。晝夜節(jié)律是生命活動以24 h左右為周期的變動，由位于下丘腦前部視交叉上核（SCN）內(nèi)的內(nèi)源性生物鐘產(chǎn)生，其調(diào)節(jié)異常與PD的運動和非運動癥狀（如睡眠障礙、情緒障礙、震顫等）相關(guān)[8]。人體內(nèi)的晝夜節(jié)律受光照影響，不同光照強度、波長等引起SCN節(jié)律性振蕩，通過對松果體的刺激，調(diào)節(jié)褪黑素分泌，產(chǎn)生機體晝夜及季節(jié)性節(jié)律作用[9]。

除了通過SCN調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律外，Berson等[10]還發(fā)現(xiàn)人體的非視覺通道——視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（ipGRCs）在受到光照刺激后，直接通過下丘腦傳遞給松果體以調(diào)節(jié)分泌褪黑素。Ortu？o-Lizarán等[11]經(jīng)免疫組化法分析，在PD患者視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)了PD神經(jīng)病理標志物α-突觸核蛋白的沉積，其大量沉積可引起ipRGCs退化和損傷，光照療法通過刺激ipRGCs，提高該細胞對光的敏感性，增加褪黑素介導(dǎo)的功能反應(yīng)，達到治療作用。

此外，光線照射也可促進SCN激活皮質(zhì)醇大量分泌，啟動睡眠-覺醒環(huán)節(jié)，同時刺激大腦產(chǎn)生5-羥色胺，提高機體認知水平、警覺程度、情緒及活動力等[12]。

1.2 設(shè)計及方案

不同光照強度、時間和光譜成分對人體會產(chǎn)生不同的生理反應(yīng)，影響光照療法質(zhì)量及效果，而關(guān)于光的生物學效應(yīng)研究才剛剛起步。目前國內(nèi)外對于光照療法的設(shè)計及方案存在差異，在光源種類、光照強度、干預(yù)療程和光譜成分等方面尚無明確標準。

在光源種類的選擇方面，多數(shù)研究采用熒光光源，通過濾光片調(diào)節(jié)光照強度。但全光譜熒光會產(chǎn)生一定程度的紫外線，造成眼部充血、不適、頭痛及惡心，過量照射甚至會損傷角膜及視網(wǎng)膜[13]。LED光源被認為不產(chǎn)生紫外線，且產(chǎn)熱低，對生活節(jié)律的影響是有效且安全的[14]。

光照療法開始的時間點對于治療效果有重要影響，不同的照射時間對機體存在不同程度的作用?，F(xiàn)有研究多將光照療法安排于早晨醒后[15]、晚間睡前[16-17]或早晚[18]均進行干預(yù)。Kobayashi等[19]認為晨間光照療法可提前24 h周期節(jié)律，治療效果更好，而午間治療效果不及晨間和睡前。Terman等[20]在光照療法對SAD的療效回顧中也認為：1次/d光照療法，在早晨醒時比在傍晚時對抑郁癥狀的改善效果更明顯，而早晚均進行光照療法則可以更加顯著地改善抑郁情況。

根據(jù)光照強度不同，光照療法可分為強光療法（bright light threapy，BLT）和暗光療法（dim light therapy，DLT），BLT的范圍為1 000～10 000勒克斯（lux），DLT強度一般<1 000 lux[15，18]。干預(yù)時長可分為30 min[18，21]、1 h[22]、1.5 h[17]及以上。一般認為光照強度越強，光照時間應(yīng)相應(yīng)減短。光照療程目前暫無明確標準，從2周、4～6周甚至數(shù)年不等。在阿爾茨海默癥及相關(guān)癡呆的治療中，通常采用2 500～8 000 lux強度的白光，于清晨進行1 h以上、持續(xù)至少2周的光照療法，從而達到對睡眠、情緒和行為的治療效果[23]。而在SAD的治療中一般選擇10 000 lux光照30 min，或2 500 lux光照2 h，起到有效緩解SAD患者抑郁癥狀的作用[24]。關(guān)于光照療法波長，420～500 nm的波長被認為對人體晝夜節(jié)律影響最為顯著[10]。Rahman等[25]在隨機交叉研究中發(fā)現(xiàn)單色藍光（460 nm）比其他波長能更有效抑制褪黑素的釋放，對人體生理學效應(yīng)更為明顯，可能與ipRGCs對該段波長較敏感有關(guān)。

2 光照療法在PD中的應(yīng)用

2.1 對睡眠障礙的作用

睡眠障礙是PD患者常見的非運動癥狀，可作為PD首發(fā)癥狀出現(xiàn)，發(fā)生率高達64%，常見類型包括失眠、日間過度思睡（EDS）、快動眼睡眠期行為障礙（RBD）等[26]。其患病率隨病程進展不斷增加，嚴重影響患者生活質(zhì)量。目前尚無推薦的治療方法，而光照療法作為晝夜節(jié)律紊亂的一種非藥物干預(yù)方法，被認為與睡眠保健措施相結(jié)合可幫助治療睡眠障礙[27]。

Videnovic等[28]將31例接受穩(wěn)定多巴胺能治療伴有EDS的PD患者，隨機分為BLT組（10 000 lux）和DLT組（300 lux）進行2次/d、1 h/次、持續(xù)2周的光照療法，采用Epworth嗜睡量表（ESS）評估光照療法治療EDS的有效性；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BLT組PD患者EDS、睡眠片段化和睡眠質(zhì)量均有顯著改善，且明顯優(yōu)于DLT組；同時，這種睡眠-覺醒周期的改善在停止光照療法2周后仍持續(xù)存在；但該研究未能對日常光照的暴露時間進行控制。Paus等[15]在一項隨機安慰劑雙盲對照試點研究中將PD患者隨機分成BLT組和安慰劑組各18例，BLT組接受7 500 lux光照，安慰劑組接受950 lux光照，在每天醒后1 h、30 min/次、持續(xù)2周光照療法，發(fā)現(xiàn)兩組的EDS癥狀均有所改善，但組間無顯著性差異，可能與納入研究對象睡眠癥狀較輕相關(guān)。以上兩項研究均認為2周的干預(yù)時間較短，至少需要進行持續(xù)4～8周的光照療法。

光照療法對于改善PD患者失眠、入睡困難、RBD等癥狀也有幫助。在一項大型回顧性縱向研究中，140例PD患者每天睡前接受3 000～4 000 lux光照療法1 h，采用全球評分量表（GRS）、睡眠日記等評價4個月～15年，結(jié)果顯示持續(xù)1個月的光脈沖暴露可顯著改善失眠和睡眠質(zhì)量，并降低RBD和夜間運動癥狀的發(fā)生率；持續(xù)堅持4～6年的光照療法可保持改善效果；但此研究主要局限于采用量表進行主觀評估，未能采用客觀方式（如多導(dǎo)睡眠圖等）證實[29]。Rios等[21]采用多塞平藥物聯(lián)合認知行為療法治療PD患者失眠，發(fā)現(xiàn)BLT顯著改善失眠，但對于EDS、睡眠質(zhì)量無明顯作用。

上述研究表明，光照療法在一定程度上可改善PD患者睡眠-覺醒周期受損、EDS、失眠等晝夜節(jié)律紊亂障礙，但對夜間運動癥狀、PD相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)變化等方面鮮有探討，光照療法治療睡眠障礙的原理和設(shè)計方式也仍處于探索階段。

2.2 對情緒的作用

PD患者焦慮、抑郁、疲勞等情緒障礙也是一種常見的非運動癥狀，其中抑郁更是貫穿病程的各個階段，我國PD患者的抑郁患病率約為11.17%～21.7%[30]。光照療法被廣泛認為是情感障礙的首選非藥物療法[31]。

Willis等[22]將在4個月至5年間每天接受光照療法的30例PD患者分為三組：持續(xù)亮光組、持續(xù)暗光組及停止光療組，采用PDQ-39生活質(zhì)量量表、貝克抑郁量表（BDI）和貝克焦慮量表（BAI）等評估患者情緒，發(fā)現(xiàn)相對于持續(xù)暗光組和停止光療組，持續(xù)亮光組抑郁、焦慮和病恥感等負性情緒顯著改善；該研究控制了光照強度等干預(yù)性變量，但病例數(shù)較少，缺乏普遍性。Rutten等[32]在雙盲隨機對照試驗中對PD重度抑郁（MDD）者進行2次/d，30 min/次的BLT（10 000 lux）和DLT（200 lux）光照治療，持續(xù)3個月，經(jīng)漢密爾頓抑郁量表（HDRS）評分，并分析唾液中褪黑素、皮質(zhì)醇濃度，發(fā)現(xiàn)兩組HDRS評分均下降，但組間差異無統(tǒng)計學意義。

情緒障礙類型豐富，評估方法多樣，在探索PD情緒特異性評價工具、統(tǒng)一評價標準等方面仍需要細化研究。

2.3 對運動癥狀的作用

光照療法對PD患者的運動癥狀也可能存在一定效果。在一項隨機雙盲對照初步研究中[15]，采用世界運動障礙學會帕金森病綜合評估量表（MDS-UPDRS）對PD患者光照療法2周后的運動癥狀進行評估，發(fā)現(xiàn)UPDRSⅠ（精神、情緒、行為）、Ⅱ（日常生活活動）、Ⅳ（并發(fā)癥）部分的評分降低，但除震顫輕微減輕外，運動遲緩和僵硬等主要運動癥狀沒有改善。然而，另一項病例系列研究[17]在對12例睡前暴露于1 000-1 500 lux光脈沖下1～1.5 h的PD患者，持續(xù)光照療法5周后，評估其步行能力，發(fā)現(xiàn)運動遲緩和僵硬等運動功能顯著改善，而震顫則無明顯改善。Videnovic[28]和Willis[22]等也通過 UPDRS的評估，發(fā)現(xiàn)光照療法對運動癥狀有一定程度的改善，但非運動癥狀減輕相較運動癥狀更為明顯。一項納入129例PD患者的回顧性研究認為只要患者堅持光照療法，運動癥狀和非運動癥狀都將有持續(xù)的顯著改善[16]。

3 小結(jié)

光照療法，尤其是BLT對PD患者睡眠障礙、情緒障礙、運動癥狀等有一定的治療效果，但目前國內(nèi)外研究均處于起步階段。光照療法作為一種非藥物治療方式，簡單無創(chuàng)，成本相對較低，總體安全有效，但治療前對眼部的檢查仍應(yīng)得到足夠重視。光照療法的作用機制尚不明確，光照強度、療程、干預(yù)時間點和光譜特性也尚無統(tǒng)一標準。目前研究主要涉及光照療法對PD患者睡眠障礙、情緒、運動癥狀的影響，而認知障礙、生活質(zhì)量、行為方式等方面研究較少，同時由于研究樣本量、研究設(shè)計等局限，所得出的光照療法有效性尚存在爭議。未來的研究應(yīng)側(cè)重于進一步優(yōu)化干預(yù)方案、擴大樣本量、明確光照參數(shù)，開展更多高質(zhì)量隨機對照試驗以探索和證實光照療法在改善PD運動癥狀和非運動癥狀的作用。

參考文獻

[1] Schapira AHV， Chaudhuri KR， Jenner P. Non-motor features of Parkinson disease[J]. Nat Rev Neurosci， 2017， 18（7）： 435-450.

[2] Kalia LV， Lang AE. Parkinsons disease[J]. Lancet. 2015， 386（9996）： 896-912.

[3] Zhang ZX， Roman GC， Hong Z， et al. Parkinsons disease in China： prevalence in Beijing， Xian， and Shanghai[J]. Lancet. 2005， 365（9459）： 595-597.

[4] Pfeiffer RF. Non-motor symptoms in Parkinsons disease[J]. Parkinsonism Relat Disord， 2016， 22（Suppl 1）： S119-S122.

[5] Cabreira V， Massano J. Parkinsons disease： clinical review and update[J]. Acta Med Port， 2019， 32（10）： 661-670.

[6] Missotten P， Farag L， Delye S， et al. Role of “l(fā)ight therapy”among older adults with dementia： an overview and future perspectives[J]. Geriatr Psychol Neuropsychiatr Vieil， 2019， 17（1）： 83-91.

[7] van Maanen A， Meijer AM， van der Heijden KB， et al. The effects of light therapy on sleep problems： A systematic review and meta-analysis[J]. Sleep Med Rev， 2016， 29： 52-62.

[8] Fifel K. Alterations of the circadian system in Parkinsons disease patients[J]. Mov Disord， 2017， 32（5）： 682-692.

[9] Fifel K， Videnovic A. Chronotherapies for Parkinsons disease[J]. Prog Neurobiol， 2019， 174： 16-27.

[10] Berson DM， Dunn FA， Takao M. Phototransduction by retinal ganglion cells that set the circadian clock[J]. Science， 2002， 295（5557）： 1070-1073.

[11] Ortu？o-Lizarán I， Beach TG， Serrano GE， et al. Phosphorylated α-synuclein in the retina is a biomarker of Parkinsons disease pathology severity[J]. Mov Disord， 2018， 33（8）： 1315-1324.

[12] 毛天欣， 熊曉， 李靜華， 等. 光照的警覺性作用[J]. 心理科學進展， 2018， 26（7）： 1213-1222.

[13] 孟小明， 王惠玉. 可見光療法對24h生物節(jié)律周期的影響及臨床應(yīng)用[J]. 中國康復(fù)， 2003， 18（6）： 383-384.

[14] Wright HR， Lack LC， Kennaway DJ. Differential effects of light wavelength in phase advancing the melatonin rhythm[J]. J Pineal Res， 2004， 36（2）： 140-144.

[15] Paus S， Schmitz-Hübsch T， Wüllner U， et al. Bright light therapy in Parkinsons disease： a pilot study[J]. Mov Disord， 2007， 22（10）： 1495-1498.

[16] Willis GL， Moore C， Armstrong SM. A historical justification for and retrospective analysis of the systematic application of light therapy in Parkinsons disease[J]. Rev Neurosci， 2012， 23（2）： 199-226.

[17] Willis GL， Turner EJ. Primary and secondary features of Parkinsons disease improve with strategic exposure to bright light： a case series study[J]. Chronobiol Int， 2007， 24（3）： 521-537.

[18] Rutten S， Vriend C， Smit JH， et al. A double-blind randomized controlled trial to assess the effect of bright light therapy on depression in patients with Parkinsons disease[J]. BMC Psychiatry， 2016， 16（1）： 355.

[19] Kobayashi R， Fukuda N， Kohsaka M， et al. Effects of bright light at lunchtime on sleep of patients in a geriatric hospital[J]. Psychiatry Clin Neurosci， 2001， 55（3）： 287-289.

[20] Terman M， Terman JS， Quitkin FM， et al. Light therapy for seasonal affective disorder. A review of efficacy[J]. Neuropsychopharmacology， 1989， 2（1）： 1-22.

[21] Rios Romenets S， Creti L， Fichten C， et al. Doxepin and cognitive behavioural therapy for insomnia in patients with Parkinsons disease -- a randomized study[J]. Parkinsonism Relat Disord， 2013， 19（7）： 670-675.

[22] Willis GL， Boda J， Freelance CB. Polychromatic light exposure as a therapeutic in the treatment and management of Parkinsons disease： a controlled exploratory trial[J]. Front Neurol， 2018， 9： 741.

[23] Figueiro MG， Plitnick BA， Lok A， et al. Tailored lighting intervention improves measures of sleep， depression， and agitation in persons with Alzheimers disease and related dementia living in long-term care facilities[J]. Clin Interv Aging， 2014， 9： 1527-1537.

[24] Figueiro MG. Light， sleep and circadian rhythms in older adults with Alzheimers disease and related dementias[J]. Neurodegener Dis Manag， 2017， 7（2）： 119-145.

[25] Rahman SA， St Hilaire MA， Lockley SW. The effects of spectral tuning of evening ambient light on melatonin suppression， alertness and sleep[J]. Physiol Behav， 2017， 177： 221-229.

[26] Gros P， Videnovic A. Overview of sleep and circadian rhythm disorders in Parkinson disease[J]. Clin Geriatr Med， 2020， 36（1）： 119-130.

[27] Livingston G， Sommerlad A， Orgeta V， et al. Dementia prevention， intervention， and care [J]. Lancet， 2017， 390（10113）： 2673-2734.

[28] Videnovic A， Klerman EB， Wang W， et al. Timed light therapy for sleep and daytime sleepiness associated with Parkinson disease： a randomized clinical trial[J]. JAMA Neurol， 2017， 74（4）： 411-418.

[29] Martino JK， Freelance CB， Willis GL. The effect of light exposure on insomnia and nocturnal movement in Parkinsons disease： an open label， retrospective， longitudinal study[J]. Sleep Med， 2018， 44： 24-31.

[30] Cui SS， Du JJ， Fu R， et al. Prevalence and risk factors for depression and anxiety in Chinese patients with Parkinson disease[J]. BMC Geriatr， 2017， 17（1）： 270.

[31] 莊乙瀟， 林燕丹. 光療對情緒障礙疾病的治療及研究現(xiàn)狀[J]. 照明工程學報， 2018， 29（6）： 5-10； 15.

[32] Rutten S， Vriend C， Smit JH， et al. Bright light therapy for depression in Parkinson disease： A randomized controlled trial[J]. Neurology， 2019， 92（11）： e1145-e1156.