劉永章 上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心 （上海 200021）

內(nèi)容提要：隨著信息技術(shù)與醫(yī)療技術(shù)高速發(fā)展和融合，軟件在醫(yī)療機(jī)構(gòu)疾病診斷與治療中起到愈來愈重要的作用。同時(shí)由于軟件缺陷帶來醫(yī)療事故也日漸增多，加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療器械軟件產(chǎn)品上市后監(jiān)管非常必要且緊迫。

隨著信息技術(shù)與醫(yī)療技術(shù)高速發(fā)展和融合，軟件在醫(yī)療機(jī)構(gòu)疾病診斷與治療中起到愈來愈重要的作用。同時(shí)由于軟件缺陷帶來醫(yī)療事故也日漸增多，據(jù)FDA發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，1992年～1998年，軟件導(dǎo)致的召回比例為7.7%，1999年～2005年為11.3%，2006年～2011年為19.4%，醫(yī)療器械軟件產(chǎn)品召回比例增長趨勢(shì)十分明顯[1]。作為一種醫(yī)療器械，軟件缺陷導(dǎo)致的后果可能非常嚴(yán)重，因此，加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療器械軟件產(chǎn)品上市后風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)和監(jiān)管非常必要且緊迫。

1.歐美醫(yī)療器械軟件上市后監(jiān)管（PMS）現(xiàn)狀

與其他醫(yī)療器械一樣，歐美等國對(duì)于醫(yī)療器械軟件上市后監(jiān)管主要包括主管當(dāng)局實(shí)施的市場(chǎng)監(jiān)督措施和制造廠商實(shí)施的市場(chǎng)監(jiān)督措施，其中以制造廠商實(shí)施的市場(chǎng)監(jiān)督措施為主。

1.1 由主管當(dāng)局實(shí)施的市場(chǎng)監(jiān)督措施[2]

1.1.1 美國

FDA監(jiān)督措施主要包括：①評(píng)審中要求的上市后研究（PAS）；②不良事件報(bào)告（MDR）；③醫(yī)療器械安全監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)（MedSun）；④522上市后監(jiān)測(cè)研究（522 PSS）；⑤檢查醫(yī)療器械制造商產(chǎn)品投訴處理程序；⑥對(duì)可疑醫(yī)療器械問題發(fā)布安全警告、健康告示及其他公告；⑦確保公眾信息獲取和向管理機(jī)構(gòu)報(bào)告渠道的暢通。

1.1.2 歐盟

歐盟醫(yī)療器械指令規(guī)定成員國應(yīng)采取一切必要的措施確保醫(yī)療器械不危及患者、操作者及其他人的健康和安全，并且在按預(yù)期目的進(jìn)行安裝、使用、維護(hù)的情況下，才能進(jìn)入市場(chǎng)和投入使用。為了監(jiān)測(cè)已上市后醫(yī)療器械，監(jiān)督機(jī)構(gòu)必須：①定期檢查醫(yī)療器械工商業(yè)和存儲(chǔ)場(chǎng)所；②定期檢查車間和產(chǎn)品投入使用的其他場(chǎng)所；③組織隨機(jī)和現(xiàn)場(chǎng)檢查；④對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行抽樣并對(duì)進(jìn)行檢測(cè)；⑤當(dāng)發(fā)現(xiàn)醫(yī)療器械不符合相應(yīng)的醫(yī)療器械指令條款時(shí)，成員國監(jiān)管機(jī)構(gòu)必須采取措施，強(qiáng)制要求其符合相關(guān)指令。

1.2 由制造廠商實(shí)施的市場(chǎng)監(jiān)督措施

1.2.1 美國

美國FDA可能要求醫(yī)療器械制造商對(duì)滿足下列要求的所有Ⅱ類和Ⅲ類器械進(jìn)行上市后監(jiān)督：①醫(yī)療器械的故障很有可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良健康后果；②醫(yī)療器械預(yù)期植入患者體內(nèi)時(shí)間超過1年；③醫(yī)療器械作為支持或維持患者生命的體外裝置。醫(yī)療器械制造商必須提交醫(yī)療器械不良事件報(bào)告（MDR）的要求。

1.2.2 歐盟

歐盟醫(yī)療器械指令規(guī)定：①制造廠商應(yīng)該建立并更新一個(gè)程序來評(píng)審醫(yī)療器械的使用經(jīng)驗(yàn)，并采取合適手段來進(jìn)行必要校正；②上市后醫(yī)療器械監(jiān)督的要求應(yīng)該和器械相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)，此外還應(yīng)考慮當(dāng)前的科學(xué)水平、同類產(chǎn)品的市場(chǎng)經(jīng)驗(yàn)和制造商經(jīng)驗(yàn)；③由制造商來決定器械上市后的監(jiān)督范圍，由公告認(rèn)證機(jī)構(gòu)來檢查其制造商的要求及實(shí)施情況；④公告機(jī)構(gòu)在符合性評(píng)估后可能要求制造商在器械上市后必須開展進(jìn)一步研究。

2.我國醫(yī)療器械軟件上市后監(jiān)管現(xiàn)狀

由于我國國情，目前醫(yī)療器械上市后監(jiān)管主要依靠國家各級(jí)監(jiān)管部門執(zhí)行的任務(wù)，包括“日常監(jiān)督、專項(xiàng)監(jiān)督檢查和不良事件監(jiān)測(cè)及召回”等內(nèi)容。

專項(xiàng)監(jiān)督檢查。①對(duì)質(zhì)量問題投訴、違規(guī)行為舉報(bào)、制售偽劣違法行為和案件進(jìn)行查處；②對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品監(jiān)督抽查。尤其是對(duì)社會(huì)影響大、風(fēng)險(xiǎn)程度高的醫(yī)療器械產(chǎn)品和生產(chǎn)、經(jīng)營、使用企業(yè)或單位進(jìn)行監(jiān)督抽查以發(fā)現(xiàn)問題，并監(jiān)督企業(yè)進(jìn)行整改、降低風(fēng)險(xiǎn)。

日常監(jiān)督檢查。主要通過對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行分類分級(jí)監(jiān)督檢查，監(jiān)管部門對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系進(jìn)行核查，作為控制醫(yī)療器械生產(chǎn)過程的重要手段，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。主要形式為飛行檢查和通知檢驗(yàn)兩種形式。

不良事件監(jiān)測(cè)和召回。監(jiān)管部門強(qiáng)制要求廠家提交醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)情況進(jìn)行匯總分析和再評(píng)價(jià)，同時(shí)要求收集、調(diào)查、評(píng)估產(chǎn)品上市后安全信息，必要時(shí)召回相關(guān)產(chǎn)品。

3.醫(yī)療器械軟件上市后監(jiān)管存在的問題

由于軟件本身存在如下特點(diǎn)：①產(chǎn)品抽象，技術(shù)復(fù)雜、專業(yè)性強(qiáng)；②變更頻繁，存在退化現(xiàn)象，即每修復(fù)一個(gè)缺陷可能會(huì)產(chǎn)生多個(gè)新缺陷；③質(zhì)量可靠性差，可測(cè)性差，沒有已知的方法能保證軟件100%安全，在我國現(xiàn)有上市后監(jiān)管機(jī)制下，醫(yī)療器械軟件監(jiān)管中存在如下問題：

對(duì)上市后軟件產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)督抽查時(shí)，由于軟件產(chǎn)品質(zhì)量可測(cè)性低，如對(duì)于基于數(shù)據(jù)、算法和計(jì)算能力的服務(wù)器軟件，無法真實(shí)評(píng)估數(shù)據(jù)、算法有效性和和可靠性，同時(shí)測(cè)試環(huán)境也難以模擬，這些問題導(dǎo)致監(jiān)管機(jī)構(gòu)難以檢測(cè)出潛在缺陷。

對(duì)軟件開發(fā)商進(jìn)行質(zhì)量體系檢查時(shí)，開發(fā)商一般聲稱產(chǎn)品未做變更來規(guī)避核查風(fēng)險(xiǎn)，僅靠核查人員人工來檢查軟件代碼的變更情況可行性差，結(jié)果導(dǎo)致監(jiān)管機(jī)構(gòu)難以掌握產(chǎn)品變更實(shí)際情況。

在實(shí)施不良事件監(jiān)測(cè)時(shí)，軟件開發(fā)商由于天然原因均無動(dòng)力上報(bào)不良事件，在軟件出現(xiàn)質(zhì)量問題時(shí)，傾向于與醫(yī)療機(jī)構(gòu)私下解決，監(jiān)管機(jī)構(gòu)難以掌握真實(shí)世界產(chǎn)品質(zhì)量信息。

4.醫(yī)療器械軟件上市監(jiān)管機(jī)制建議

注冊(cè)時(shí)的審批是把住上市準(zhǔn)入關(guān)，對(duì)生產(chǎn)質(zhì)量管理體系進(jìn)行監(jiān)督是對(duì)生產(chǎn)中間過程進(jìn)行監(jiān)督把關(guān)，而建立醫(yī)療器械上市監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)和監(jiān)管機(jī)制則是對(duì)產(chǎn)品真實(shí)世界性能進(jìn)行監(jiān)控。缺少這一環(huán)節(jié)無法實(shí)現(xiàn)有效的閉環(huán)控制，市場(chǎng)監(jiān)督是不完全的。如何有效對(duì)醫(yī)療器械軟件真實(shí)世界性能評(píng)估，如軟件產(chǎn)品真實(shí)世界臨床情況分析、真實(shí)世界用戶使用經(jīng)驗(yàn)情況、真實(shí)世界精確性、可靠性和網(wǎng)絡(luò)安全等情況分析，需要建立有效的醫(yī)療器械上市后監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)和監(jiān)管機(jī)制[3]。下面從監(jiān)管機(jī)構(gòu)、軟件開發(fā)商、醫(yī)療機(jī)構(gòu)三方面提出醫(yī)療器械軟件上市后監(jiān)管的建議。

監(jiān)管機(jī)構(gòu)方面：①建立完整的監(jiān)管信息數(shù)據(jù)庫和統(tǒng)一的監(jiān)管系統(tǒng)。連通因“屬地化、分段化、碎片化”造成的信息孤島，實(shí)現(xiàn)企業(yè)產(chǎn)品注冊(cè)備案、許可備案、監(jiān)督檢查、監(jiān)督抽檢、不良事件監(jiān)測(cè)和稽查處罰等信息連通，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品全生命周期信息隨時(shí)隨地可查。②建立初步的智慧監(jiān)管監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)。智慧監(jiān)管基于科學(xué)監(jiān)管，科學(xué)監(jiān)管基于風(fēng)險(xiǎn)管理，建立科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)分析監(jiān)測(cè)模型是實(shí)現(xiàn)智慧監(jiān)管的必要條件。有研究指出，軟件存在一種重要潛在危害，風(fēng)險(xiǎn)大小是與受影響患者人群的數(shù)量成正相關(guān)。一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小但被用于大量患者的軟件，可能比一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)較大但用于少量患者的軟件所造成的風(fēng)險(xiǎn)更大[4]。其中“軟件使用影響因素（AUF）[5]”是對(duì)“軟件活躍用戶數(shù)（Au）”與“用戶日使用頻次的中位數(shù)（DU）”乘積取10為底的對(duì)數(shù)，即AUF=1og10（AU×DU）。該指數(shù)被Thomas Lorchan Lewis等[5]用于評(píng)估醫(yī)療軟件被大量用戶使用時(shí)可能產(chǎn)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)和危害，AUF值越大，對(duì)患者產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)越高。風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)模型中引入該指數(shù)，建立軟件風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)數(shù)學(xué)模型=F（軟件安全級(jí)別，缺陷等級(jí)，AUF），當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高于一定值后，監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)推送監(jiān)管建議，反饋給監(jiān)管機(jī)構(gòu)和軟件開發(fā)商以便采取措施。

軟件開發(fā)商方面：強(qiáng)化醫(yī)療器械軟件變更報(bào)告機(jī)制。美國FDA數(shù)據(jù)顯示醫(yī)療器械軟件中79.3%召回都是由于設(shè)計(jì)變更造成的，軟件開發(fā)商應(yīng)每年向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交軟件變更情況說明及風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告，同時(shí)判斷軟件變更是否需要提交新的上市申請(qǐng)，如無法判斷可直接提交上市申請(qǐng)由監(jiān)管機(jī)構(gòu)判定，由監(jiān)管機(jī)構(gòu)后續(xù)質(zhì)量管理體系考核予以確認(rèn)。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)方面：建立醫(yī)療器械軟件運(yùn)行日志的上報(bào)機(jī)制。要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)療器械軟件首次安裝使用前需要到監(jiān)管機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)備案，同時(shí)定期上傳醫(yī)療器械軟件“運(yùn)行日志”到監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)，以便監(jiān)管機(jī)構(gòu)取得軟件運(yùn)行的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。

5.小結(jié)

信息技術(shù)不斷進(jìn)步給醫(yī)療診斷和治療帶來便利的同時(shí)，也帶來了對(duì)監(jiān)管工作的挑戰(zhàn)。如何實(shí)現(xiàn)對(duì)醫(yī)療器械軟件上市后風(fēng)險(xiǎn)管理，已經(jīng)迫在眉睫，監(jiān)管部門必須要以積極創(chuàng)新的精神去面對(duì)，確保醫(yī)療器械軟件更好地服務(wù)于人類健康事業(yè)。