仉琪 姜雨萌 李耀華 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 （北京 100081）

內(nèi)容提要：重點(diǎn)介紹美國FDA鼓勵(lì)治療或診斷危害生命或不可逆衰老疾病的醫(yī)療器械快速上市的政策——突破性器械項(xiàng)目，該相關(guān)制度設(shè)計(jì)和經(jīng)驗(yàn)值得我國在制定、完善臨床急需醫(yī)療器械相關(guān)規(guī)定時(shí)予以借鑒。

中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳于2017 年10 月發(fā)布《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[1]，要求對(duì)治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛(wèi)生方面等急需的藥品、醫(yī)療器械，在臨床試驗(yàn)早期、中期指標(biāo)顯示療效并可預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值的，可附帶條件批準(zhǔn)上市，以加快臨床急需藥品醫(yī)療器械的批準(zhǔn)上市進(jìn)程。近期，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《醫(yī)療器械附條件批準(zhǔn)上市指導(dǎo)原則》[2]，明確對(duì)于上市前已收集的數(shù)據(jù)能夠證明醫(yī)療器械的療效，且合理預(yù)測(cè)或者判斷其臨床價(jià)值的醫(yī)療器械，可附條件批準(zhǔn)上市。本文將中美兩國在治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛(wèi)生方面等急需的醫(yī)療器械的界定、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的判定以及附帶條件批準(zhǔn)的審評(píng)要點(diǎn)等一系列配套制度進(jìn)行比較，為我國制定配套的臨床急需器械的認(rèn)定程序和上市前臨床數(shù)據(jù)的應(yīng)用提供借鑒。

1.我國政策介紹

《醫(yī)療器械附條件批準(zhǔn)上市指導(dǎo)原則》適用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛(wèi)生方面等急需的醫(yī)療器械（以下簡(jiǎn)稱臨床急需醫(yī)療器械），指導(dǎo)其申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)上市的醫(yī)療器械注冊(cè)，同時(shí)強(qiáng)調(diào)附條件批準(zhǔn)上市對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的要求有靈活性，但不得降低醫(yī)療器械安全性有效性綜合評(píng)價(jià)的要求。臨床急需醫(yī)療器械，屬于《醫(yī)療器械優(yōu)先審批程序》[3]中所述“臨床急需，且在我國尚無同品種產(chǎn)品獲準(zhǔn)注冊(cè)的醫(yī)療器械”的一種特殊情形。目前，此類器械申請(qǐng)人應(yīng)于注冊(cè)申報(bào)時(shí)一并提出醫(yī)療器械優(yōu)先審批申請(qǐng)，即臨床急需醫(yī)療器械的認(rèn)定與注冊(cè)審評(píng)同步進(jìn)行。但通過有關(guān)信息可知，國家藥監(jiān)局?jǐn)M發(fā)布提前對(duì)此類醫(yī)療器械進(jìn)行審查確認(rèn)的程序，在此類醫(yī)療器械進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)前進(jìn)行提前介入、專人負(fù)責(zé)[4]。

2.美國政策介紹

美國對(duì)于醫(yī)療器械的監(jiān)管由FDA 下屬的醫(yī)療器械與放射健康中心（Center for Device and Radiological Health，CDRH）負(fù) 責(zé)[5]。CDRH 于2018 年12 月18 日 正 式 發(fā) 布 了《突破性器械項(xiàng)目指南》[6]（Breakthrough Devices Program，BDP），是在推出突破性藥物認(rèn)定（Breakthrough Therapy Designation，BTD）后正式啟動(dòng)突破性醫(yī)療器械監(jiān)管項(xiàng)目。

《突破性器械項(xiàng)目指南》作為美國鼓勵(lì)臨床急需醫(yī)療器械的指導(dǎo)原則，確定了突破性醫(yī)療器械的監(jiān)管原則、認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)和以及注冊(cè)審評(píng)的前期指導(dǎo)。此指導(dǎo)原則吸收了CDRH之前發(fā)布的《治療或診斷危害生命或不可逆衰老疾病的醫(yī)療急需的器械上市前批準(zhǔn)和分類的快速通道指南》《醫(yī)療器械上市前申請(qǐng)的優(yōu)先審評(píng)指南》[7]和2011年實(shí)施的創(chuàng)新通道等一系列相關(guān)政策的經(jīng)驗(yàn)，在制度設(shè)計(jì)層面進(jìn)行綜合，避免不同快速通道造成的審評(píng)資源重復(fù)配置。

突破性器械項(xiàng)目的實(shí)施讓患有危及生命和不可逆衰老疾病的患者有更多的機(jī)會(huì)進(jìn)行治療，能夠促進(jìn)患者獲得創(chuàng)新的、更安全的新療法和診斷方法。同時(shí)此項(xiàng)目進(jìn)一步縮短了醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)、上市的時(shí)間，節(jié)約了醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的前期投入。FDA為器械制造商提供了與審評(píng)專家進(jìn)行注冊(cè)前互動(dòng)的機(jī)會(huì)，更及時(shí)、更有效地解決在上市前設(shè)計(jì)開發(fā)階段出現(xiàn)的問題。通過突破性器械審查的產(chǎn)品可以進(jìn)行優(yōu)先審評(píng)，獲得BDP認(rèn)定的產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)可以通過沖刺會(huì)議與審評(píng)團(tuán)隊(duì)可以在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)就特定的議題（如動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案）形成時(shí)間表并最終達(dá)成一致意見。通過數(shù)據(jù)研發(fā)計(jì)劃（Data Development Plan，DDP），制造商與審評(píng)團(tuán)隊(duì)對(duì)上市前后收據(jù)的臨床使用數(shù)據(jù)進(jìn)行分配，進(jìn)而加強(qiáng)此類醫(yī)療器械的全生命周期監(jiān)管。

同時(shí)，對(duì)于用于治療不太嚴(yán)重疾病但在安全方面進(jìn)行創(chuàng)新的器械，CDRH于2019年9月發(fā)布《醫(yī)療器械更安全技術(shù)項(xiàng)目草案》[8]（Safer Technologies Program，STeP），鼓勵(lì)合理預(yù)期可顯著提高現(xiàn)有治療方法或診斷方法安全性的醫(yī)療器械上市。此類器械針對(duì)的是與疾病和病死率相關(guān)的潛在疾病或狀況，其嚴(yán)重程度低于符合BDP條件的患者即治療或診斷非危及生命或合理可逆條件的疾病。作為BDP的補(bǔ)充途徑，F(xiàn)DA認(rèn)為此類醫(yī)療器械在提高安全性方面發(fā)揮同樣的作用，促進(jìn)患者更及時(shí)地獲得安全性更高的醫(yī)療器械，因此在資源許可的情況下，F(xiàn)DA打算逐步為STeP項(xiàng)目提供類似于BDP鼓勵(lì)政策，包括及時(shí)的溝通交流、DDP的早期介入、優(yōu)先審查和高級(jí)審評(píng)團(tuán)隊(duì)。

3.通過FDA突破性器械項(xiàng)目的上市產(chǎn)品

據(jù)FDA網(wǎng)站報(bào)道，早在2018年發(fā)布突破性器械項(xiàng)目之前，便有治療或診斷危害生命或不可逆衰老疾病的臨床急需器械獲得突破性器械的認(rèn)定。本文主要介紹兩個(gè)有代表性的器械，一個(gè)是第一個(gè)獲得突破性器械認(rèn)定的產(chǎn)品——F1CDx伴隨診斷試劑，另一個(gè)是第一個(gè)FDA批準(zhǔn)上市的人工智能醫(yī)療器械——IDx-DR糖尿病視網(wǎng)膜病篩查軟件[13,9]。

F1CDx經(jīng)過了FDA和美國醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）的平行審查，在FDA批準(zhǔn)上市同時(shí)納入了CMS的覆蓋范圍。F1CDx具有更廣的檢測(cè)范圍，該產(chǎn)品能夠?yàn)榕R床醫(yī)師提供一種更為廣泛的檢測(cè)方法，覆蓋了5種腫瘤、涉及17種藥物共18種治療方法，能夠在更大程度上幫助癌癥患者進(jìn)行臨床診斷和治療，促進(jìn)了腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，改變了“一瘤一診一藥”的格局。此外，根據(jù)個(gè)體化的檢測(cè)結(jié)果，F(xiàn)1CDx可以幫助臨床醫(yī)師從FDA批準(zhǔn)的15種不同實(shí)體瘤靶向治療方案中做出最佳選擇，為患者和保健專業(yè)人員提供了包含所有信息的檢測(cè)報(bào)告，避免了重復(fù)的活檢工作。

IDx-DR是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)上市的人工智能醫(yī)療器械，基于眼底照片檢測(cè)成年糖尿病患者視網(wǎng)膜病變癥狀的嚴(yán)重程度，并提供是否需要轉(zhuǎn)診的檢查建議。該產(chǎn)品可以在沒有臨床醫(yī)生參與的情況下，由基層醫(yī)護(hù)人員采集成年糖尿病患者分別以視盤、黃斑為中心的雙眼眼底照片后上傳至該軟件，若眼底照片圖像質(zhì)量符合要求則軟件給出分析結(jié)果：檢測(cè)到高于輕度的視網(wǎng)膜病變癥狀，則出具轉(zhuǎn)診專業(yè)眼科醫(yī)生的結(jié)果；未檢測(cè)到高于輕度的視網(wǎng)膜病變癥狀，則出具于12個(gè)月內(nèi)再次檢查的結(jié)果[11]。

4.中美兩國政策的比較

第一，鼓勵(lì)臨床急需器械盡早上市的精神一致。BDP的兩條認(rèn)定條件可分別歸納為診療危害生命或不可逆衰老疾病的器械和創(chuàng)新醫(yī)療器械，現(xiàn)已有產(chǎn)品獲批上市。我國從2015年啟動(dòng)藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革后，加大對(duì)特定醫(yī)療器械的支持力度，在前期發(fā)布的創(chuàng)新通道、優(yōu)先通道的基礎(chǔ)上，我國藥品監(jiān)管局已發(fā)布《醫(yī)療器械附條件批準(zhǔn)上市指導(dǎo)原則》，并正在組織制定《治療嚴(yán)重危及生命疾病醫(yī)療器械審查程序》，進(jìn)一步明確前置審查、溝通交流的細(xì)則。

第二，F(xiàn)DA的相關(guān)政策更詳細(xì)。BDP指導(dǎo)原則重點(diǎn)描述了政策原則和項(xiàng)目特征，為臨床急需器械量身制定了一系列的鼓勵(lì)政策，包括預(yù)申請(qǐng)指導(dǎo)原則的使用、上市前后臨床使用數(shù)據(jù)的平衡，高級(jí)項(xiàng)目經(jīng)理、審評(píng)組長、高層管理者的參與，沖刺會(huì)議的互動(dòng)交流，臨床數(shù)據(jù)和非臨床數(shù)據(jù)的互補(bǔ)，等。以上政策或程序?qū)蚨际乾F(xiàn)階段我國所需要考慮參考的措施，目前已經(jīng)推出溝通交流、小組審評(píng)和平衡上市前后臨床數(shù)據(jù)的有利政策。

第三，我國尚未發(fā)布認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)。BDP指導(dǎo)原則中明確了突破性器械的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每個(gè)詞組進(jìn)行注解，同時(shí)增加舉例便于理解和執(zhí)行，發(fā)揮對(duì)申請(qǐng)人和FDA工作人員的指導(dǎo)作用，統(tǒng)一認(rèn)定的尺度。預(yù)計(jì)我國藥監(jiān)局在下一步推出對(duì)臨床急需醫(yī)療器械的審查程序，類似于創(chuàng)新醫(yī)療器械的審查程序，將會(huì)明確認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)和申請(qǐng)資料要求。

5.對(duì)我國制定相關(guān)政策的啟示

5.1 有效發(fā)揮審評(píng)資源前置的作用

近年來，我國推出了一系列鼓勵(lì)特殊醫(yī)療器械上市進(jìn)程的政策，包括優(yōu)先審批程序、創(chuàng)新醫(yī)療器械審查程序等，但多限于優(yōu)先審評(píng)、審批和注冊(cè)前溝通交流等鼓勵(lì)政策。FDA的提出的鼓勵(lì)政策除上述途徑外，而是更多地參與到產(chǎn)品設(shè)計(jì)、研發(fā)、論證和注冊(cè)全過程，在關(guān)鍵性的問題上做到早期介入、早期指導(dǎo)，幫助企業(yè)少走彎路[10]。FDA正式啟動(dòng)BDP后幾乎同時(shí)研究STeP的落地，在資源允許的條件下，為更安全的器械提供同樣的鼓勵(lì)政策。

5.2 支持臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的拓展性使用

臨床急需的醫(yī)療器械是針對(duì)特定疾病的一類醫(yī)療器械的統(tǒng)稱，對(duì)正在開展臨床試驗(yàn)的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病的藥品、醫(yī)療器械可通過拓展性臨床試驗(yàn)用于其他患者，其安全性數(shù)據(jù)可用于注冊(cè)申請(qǐng)[11]。我國監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要考慮通過何種途徑使臨床初步觀察可能受益但尚未獲準(zhǔn)上市的產(chǎn)品，在知情同意和倫理審查的基礎(chǔ)上，可用于尚無有效治療手段的危重患者的治療，使患者獲得切實(shí)的受益，保護(hù)和促進(jìn)公眾健康。

5.3 加大監(jiān)管科學(xué)研究的轉(zhuǎn)化力度

臨床急需醫(yī)療器械對(duì)各國醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出了挑戰(zhàn)，社會(huì)公眾對(duì)于此類器械的迫切需求成為監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行改革的內(nèi)在動(dòng)力。自2010年起，F(xiàn)DA每年都會(huì)發(fā)布醫(yī)療器械領(lǐng)域的監(jiān)管科學(xué)發(fā)展計(jì)劃，為行業(yè)釋放未來監(jiān)管重點(diǎn)，以聯(lián)動(dòng)有效資源研究更好地評(píng)價(jià)方法和工具[12]。尤其是對(duì)創(chuàng)新和臨床急需醫(yī)療器械，改進(jìn)創(chuàng)新技術(shù)和新生產(chǎn)方法的審評(píng)工具作為監(jiān)管科學(xué)的重點(diǎn)之一。2019年4月，我國藥品監(jiān)督管理局啟動(dòng)實(shí)施中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃，并確定首批9個(gè)重點(diǎn)研究項(xiàng)目。FDA監(jiān)管科學(xué)計(jì)劃不斷地為FDA提供新的監(jiān)管思路，為特殊產(chǎn)品提供適宜的審評(píng)工具，我國監(jiān)管科學(xué)計(jì)劃起步較晚，希望能盡快地轉(zhuǎn)化為審評(píng)的有效工具進(jìn)行使用。