山東省食品藥品審評認證中心 （山東 濟南 250014）

內(nèi)容提要： 從醫(yī)療器械技術(shù)審評的角度對醫(yī)療器械臨床試驗常見問題進行探討，期望能為注冊申請人開展臨床試驗以及技術(shù)審評人員對臨床試驗資料進行技術(shù)審評提供一定借鑒。

自2014年《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[1]《醫(yī)療器械注冊管理辦法》[2]以及2016年《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》[3]相繼實施以來，醫(yī)療器械臨床評價工作越來越受到關(guān)注，而臨床試驗更是注冊申請人和技術(shù)審評人員關(guān)注的重點。本文以山東省情況為例，從技術(shù)審評角度對第二類醫(yī)療器械臨床試驗經(jīng)常出現(xiàn)的問題進行探討。

1.醫(yī)療器械臨床評價介紹

醫(yī)療器械的臨床評價是醫(yī)療器械研發(fā)過程中的關(guān)鍵過程，是確認醫(yī)療器械安全性、有效性的一種重要手段。我國開展醫(yī)療器械臨床評價主要通過以下三種途徑[4]：①對于列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》的產(chǎn)品，進行等同性比對；②通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價；③開展臨床試驗。醫(yī)療器械臨床試驗，是指在經(jīng)資質(zhì)認定的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認或者驗證的過程[3]。大部分風(fēng)險較高的產(chǎn)品都需要通過臨床試驗來評價產(chǎn)品的安全性、有效性。

2.醫(yī)療器械臨床試驗常見問題

近三年來，山東省內(nèi)申請首次產(chǎn)品注冊的醫(yī)療器械有17%左右進行了臨床試驗。在技術(shù)審評過程中，凡是進行臨床試驗的產(chǎn)品，均采用小組審評的方式開展工作，并配備具有臨床醫(yī)學(xué)背景的審評人員。主要對臨床試驗的方案與最終報告進行技術(shù)審評，從技術(shù)審評角度看，常存在以下問題。

2.1 評價指標設(shè)置不合理

評價指標反映醫(yī)療器械作用于受試對象而產(chǎn)生的各種效應(yīng)，根據(jù)試驗?zāi)康募搬t(yī)療器械的預(yù)期用途設(shè)定。臨床試驗一般設(shè)置有效性指標、安全性指標及其他指標。有效性主要是評價產(chǎn)品能否達到預(yù)期的臨床作用，是否具有確切的療效；安全性主要評價產(chǎn)品是否安全，可能帶來的危害是否在合理可接受范圍；其他方面主要評價產(chǎn)品的易用性、舒適性等。其中最關(guān)鍵的是有效性和安全性評價，應(yīng)符合臨床廣泛接受的診斷治療標準，指標的設(shè)置應(yīng)盡量客觀可量化。常存在評價指標不具備臨床意義、隨訪時間設(shè)置不合理、康復(fù)器械未考慮中遠期療效等情況。

2.2 樣本量計算不準確

臨床試驗需依據(jù)統(tǒng)計學(xué)方法進行樣本量估計，樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗類型、I/II類錯誤以及具有臨床意義的界值等有關(guān)，同時還應(yīng)該考慮預(yù)計排除及臨床失訪的病例數(shù)。常存在不根據(jù)統(tǒng)計學(xué)方法對樣本量進行估算而直接采用固定樣本量開展臨床試驗的現(xiàn)象。

2.3 未合理設(shè)盲

設(shè)盲是指臨床試驗中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。具體原則為可采用盲法的試驗，不應(yīng)設(shè)計成開放性試驗，可采用雙盲的，不應(yīng)采用單盲。實際情況中，常存在濫用開放性試驗的情況，試驗過程不設(shè)盲，出現(xiàn)結(jié)果偏倚情況，或者因為對照品的選擇存在較大差異使設(shè)盲過程形同虛設(shè)，偏倚會干擾臨床試驗得出正確的結(jié)論，在臨床試驗的全過程中均須防范其發(fā)生。

2.4 臨床試驗入組排除不規(guī)范

實施者應(yīng)按照嚴格的納入標準、排除標準進行入組，常存在如納入滿足排除標準的受試者，報告中未剔除的情況。

2.5 對照組的選擇不合理

臨床試驗一般選擇證實具有良好臨床效果的已上市同類產(chǎn)品進行對照或同標準診斷治療方式進行對照。常存在隨意選擇對照產(chǎn)品的情況，選擇的對照產(chǎn)品與申報產(chǎn)品有較大實質(zhì)性差距，無法起到對照試驗的作用或者對照品本身存在較大問題，無法起到真實地對照作用等情況。

2.6 統(tǒng)計方式不合理

目前醫(yī)療器械臨床試驗常采用的試驗類型主要有優(yōu)效性試驗、非劣效性試驗或等效性試驗，一般采用假設(shè)檢驗法或可信區(qū)間法進行分析。常存在誤用統(tǒng)計分析方式的情況。

2.7 試驗用樣本重復(fù)使用

如同一患者的樣本在數(shù)據(jù)統(tǒng)計表中出現(xiàn)多次且無相關(guān)說明。一般出現(xiàn)在體外診斷試劑臨床試驗報告中。

2.8 產(chǎn)品適應(yīng)癥與臨床試驗不符

產(chǎn)品的每個適應(yīng)癥均需進行臨床試驗，或有合理性依據(jù)證明臨床試驗所開展的適應(yīng)癥可覆蓋其他，所以每個適應(yīng)癥都應(yīng)列明研究人群。常存在臨床試驗只進行單一適應(yīng)癥研究且無典型性研究，但注冊申報資料中有多適應(yīng)癥情況或者研究人群未包含兒童等特殊人群情況。

2.9 各臨床試驗機構(gòu)的臨床方案不一致

對于開展多中心臨床試驗來說，所有機構(gòu)的臨床試驗方案應(yīng)保持一致，常出現(xiàn)不同機構(gòu)采用不同臨床試驗方案情況。

3.小結(jié)

醫(yī)療器械種類繁多，尤其是對高風(fēng)險醫(yī)療器械來說，一旦發(fā)生問題，會對使用者產(chǎn)生永久的傷害，臨床試驗作為評價產(chǎn)品安全性有效性的關(guān)鍵手段之一，必須采用更加科學(xué)有效的審評、核查方式進行監(jiān)督。期望本文所總結(jié)歸納的醫(yī)療器械臨床試驗常見問題能為醫(yī)療器械審評員、檢查員開展審評檢查工作以及注冊申請人開展臨床試驗提供借鑒。