張瑩 徐潔 劉紅英 劉衛(wèi)彬 高慶春

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（廣州510260）；2中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（廣州510080）

認(rèn)知障礙是影響老年人生存質(zhì)量的首要原因，隨著經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，人類壽命不斷延長，其成為不可忽視的問題，給社會帶來了巨大的負(fù)擔(dān)［1-2］。因此，深入研究認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展十分重要。其中，血管性認(rèn)知障礙比例非常大，以往研究顯示，血管性認(rèn)知障礙與腦小血管病密切相關(guān)。腔隙性腦梗死和皮質(zhì)下腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WMLs）作為腦小血管病的重要指標(biāo)，其與認(rèn)知障礙應(yīng)該有千絲萬縷的聯(lián)系。已有研究［3］顯示，WMLs 在老年人群MRI 檢查中普遍存在，而且是癡呆的獨(dú)立危險因素［4］。

近年來，血流動力學(xué)與認(rèn)知障礙和腦小血管病的關(guān)系也成為研究熱點(diǎn)。壁面切應(yīng)力（wall shear stress，WSS）又稱內(nèi)皮剪切應(yīng)力，是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的最重要的血流動力學(xué)因素之一［5］。然而，頸動脈WSS 作為重要的血流動力學(xué)指標(biāo)，對血管性認(rèn)知障礙的影響尚缺乏系統(tǒng)性研究。本研究測量頸內(nèi)動脈WSS，并研究其與血管性認(rèn)知障礙和腔隙性腦梗死、皮質(zhì)下腦白質(zhì)病變的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源于2008年1月至2019年4月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)科連續(xù)收治的血管性認(rèn)知障礙患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）MRI 提示腔隙性腦梗死或者皮質(zhì)下腦白質(zhì)病變；（3）年齡60 ～90 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有顯性腦血管病史患者，包括腦梗死和腦出血；（2）MRI提示存在大血管性腦梗死病灶患者，大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下病灶的直徑＞1.5 cm；（3）其他腦血管病變：腦靜脈竇血栓形成、腦動靜脈畸形等；（4）頸動脈、基底動脈重度狹窄或閉塞患者；（5）嚴(yán)重心血管疾病患者；（6）精神疾病或不合作患者。共有93 例患者納入研究，男55 例，女38 例，年齡60 ～90 歲，平均（76±6）歲。入院后記錄危險因素，包括高血壓（定義為高血壓史，或者在入院前接受治療）、糖尿病（定義為糖尿病史，正在治療糖尿病或糖化血紅蛋白≥7%），和高脂血癥（定義為低密度脂蛋白膽固醇2.6 mmol/L 以上或有高脂血癥史或正在接受降脂治療）和心臟?。ǘx為心肌梗死，心絞痛和充血性心力衰竭）?，F(xiàn)時吸煙者（定義為連續(xù)6 個月每天吸煙1 支以上），酗酒者（男性平均每天喝2 兩以上或女性平均每天1 兩以上），和高同型半胱氨酸血癥（血清總同型半胱氨酸水平≥15 μmol/L），行臨床實(shí)驗(yàn)室檢查、頸動脈彩色超聲檢查、MRI 檢查、MMSE 評分，以及一般常規(guī)如心電圖、胸片等檢查。按照以往研究，頸動脈基線WSS 值為1.5 ～2.5 Pa［7］。計算各患者WSS 值后，分為低切組（WSS ＜1.0 Pa）、正常組（1.0 ～3.0 Pa）和高切組（WSS ＞3.0 Pa）。其中低切組34例，男20例，女14 例，平均年齡（78 ± 6）歲。正常組32 例，男18 例，女14 例，平均年齡年齡（74 ± 6）歲。高切組27 例，男17 例，女10 例，平均（77 ± 6）歲。3 組間年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 檢查方法

1.2.1 頸動脈彩色超聲（color Doppler flow imaging，CDFI）檢查 入院后3 d 內(nèi)行顱外頸動脈的CDFI 檢查，筆者使用飛利浦SD800 超聲機(jī)和7.5 MHz 換能器。由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的主治醫(yī)師操作，安靜環(huán)境下，患者先平臥5 min，然后頭部偏轉(zhuǎn)45°，充分暴露頸部，在雙側(cè)頸總動脈、分叉處、頸內(nèi)動脈、頸外動脈沿各動脈走行進(jìn)行測量，應(yīng)用彩色多普勒技術(shù)和脈沖多普勒技術(shù)探測血流，幫助判定頸動脈血管，評估頸內(nèi)動脈內(nèi)中膜厚度，記錄有關(guān)血流參數(shù)，如收縮期血流速度、舒張期血流速度、阻力指數(shù)等。頸內(nèi)動脈的內(nèi)徑（ID）定義為近壁面內(nèi)腔界面前緣與遠(yuǎn)壁面內(nèi)腔界面前緣的距離。心電圖的指導(dǎo)下，選擇T 波波峰值時的血管內(nèi)徑代表頸動脈的最大血管內(nèi)徑，這個內(nèi)徑代表心臟舒張期的頸動脈血管內(nèi)徑。

1.2.2 MRI 檢查 對每個參與者進(jìn)行核磁共振掃描，掃描方案包括T1 加權(quán)三維圖像、T2 加權(quán)三維圖像和流體衰減反演恢復(fù)（FLAIR）圖像。使用FSL 4.1.5 軟件包中的BET 和FAST 工具對WMLs 進(jìn)行體積分析。腔隙性腦梗死定義為T1 加權(quán)和流體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)圖像的低信號強(qiáng)度（3 ～15 mm 直徑）區(qū)域，T2 加權(quán)圖像的高信號強(qiáng)度區(qū)域。并計算white matter hyperintensities（WMH）體積數(shù)。

1.2.3 MMSE評估認(rèn)知功能 安靜環(huán)境下，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生詢問并記錄，語氣平靜客觀。該量表由5 個可能的認(rèn)知障礙領(lǐng)域組成：定位、注冊、注意力和計算、回憶和語言。量表總分為30 分，得分越低，認(rèn)知障礙越大。

1.2.4 WSS 計算 通過Hagen-Poiseuille 公式計算得出：WSS（Pa）= 8×η×V/ID。η是血黏度，單位為帕·秒（Pa·s）。V 是頸動脈內(nèi)血流速度，單位是米/秒（m/s），ID 為頸動脈血管內(nèi)徑，單位為米（m），血粘度按照人群平均值，取用0.003 5 Pa·s，把頸動脈的壁當(dāng)作剛性的，血液當(dāng)作牛頓流體。在本研究中，先分別計算左右雙側(cè)ICA 的峰值WSS，然后進(jìn)行平均，取左右兩側(cè)的平均值統(tǒng)計。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有測試均使用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行，所有連續(xù)變量都用表示。采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)對連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)。正態(tài)分布資料采用兩組t檢驗(yàn)。χ2檢驗(yàn)分析離散變量非正態(tài)分布數(shù)據(jù)。非正態(tài)分布的連續(xù)變量使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以WSS、年齡、性別、各危險因素等基線資料和頸內(nèi)動脈彩超數(shù)據(jù)、MRI 數(shù)據(jù)為自變量，分別以WMH、腔隙性腦梗死個數(shù)、MMSE 分?jǐn)?shù)為因變量進(jìn)行多元線性逐步回歸分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者臨床基線資料比較 3組患者吸煙史、飲酒史、高血壓史、高血脂史的比率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，低切組的陽性率明顯高于其他兩組，高切組最低。而糖尿病史在3 組中的比率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。入院時BMI、心率和即時血壓的具體數(shù)值比較3 組間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。FPG、LDL-c水平低切組最高，正常組居中，高切組最低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而TCHO、TG、HDL-c水平差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 基線資料比較Tab.1 Comparison of basic data ±s

表1 基線資料比較Tab.1 Comparison of basic data ±s

項(xiàng)目吸煙史［例（%）］飲酒史［例（%）］高血壓［例（%）］糖尿?。劾?）］高血脂［例（%）］BMI（kg/m2）心率（次/min）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）FPG（mmol/L）TCHO（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-c（mmol/L）LDL-c（mmol/L）低切組11（32.35）16（47.06）20（58.82）7（20.59）15（44.12）25.67±3.72 72.02±6.46 140.00±8.85 68.98±7.71 5.52±0.22 5.14±0.30 1.48±0.82 1.34±0.28 3.34±0.27正常組7（21.88）12（37.50）16（50.00）6（18.75）11（34.38）25.29±2.56 70.54±6.34 142.00±7.64 69.85±5.84 5.23±0.32 4.89±0.84 1.47±0.76 1.30±0.82 3.19±0.62高切組5（18.52）9（33.33）11（40.74）6（22.22）8（29.63）25.09±3.14 72.50±6.93 140.00±7.84 70.23±7.87 5.09±0.17 5.01±0.73 1.48±0.84 1.28±0.15 3.01±0.86 P值0.009 0.037 0.043 0.760 0.029 0.062 0.783 0.987 0.344 0.006 0.078 0.760 0.360 0.020

2.2 3 組患者相關(guān)輔助檢查資料比較 低切組MMSE 評分最低，正常組和高切組相同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。頸動脈CDFI 檢查中，頸內(nèi)動脈內(nèi)徑的比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，而頸內(nèi)動脈內(nèi)膜中膜厚度和Vps 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。低切組內(nèi)膜中膜最厚而Vps 最低，高切組內(nèi)膜中膜最薄而Vps 最高。MRI 檢查中，低切組腔梗的數(shù)量最多，正常組最低。WMH 體積數(shù)在3 組中比較差異卻沒有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 相關(guān)輔助檢查資料比較Tab.2 Comparison of relevant auxiliary examination data ±s，M（P25，P75）

表2 相關(guān)輔助檢查資料比較Tab.2 Comparison of relevant auxiliary examination data ±s，M（P25，P75）

項(xiàng)目MMSE 評分頸動脈CDFI 檢查ICA 內(nèi)徑（mm）ICA 內(nèi)膜中膜厚度（mm）VPS（m/s）MRI 檢查腔梗（個）WMH（mL）低切組24（22，27）正常組26（24，28）高切組27（25，28）P 值0.028 7.34±1.61 1.65±1.02 0.54±0.29 7.45±1.67 1.58±0.64 0.64±0.25 7.26±1.86 1.47±0.27 0.78±0.37 0.075＜0.001 0.015 7（4，10）8.49±2.87 5（4，7）8.42±2.24 6（5，9）8.39±2.75 0.034 0.593

2.3 多元線性回歸分析 以WSS、年齡、性別、吸煙史等基線資料和頸內(nèi)動脈彩超數(shù)據(jù)、MRI 數(shù)據(jù)為自變量，分別以WMH、腔隙性腦梗死個數(shù)、MMSE 分?jǐn)?shù)為因變量進(jìn)行多元線性逐步回歸分析。WSS（t= 4.364，P＜0.01）、LDL-c（t= 12.793，P＜0.01）和IMT 厚度（t=-2.891，P＜0.01）是MMSE 分?jǐn)?shù)的主要影響因素（表3）。

表3 多元線性回歸分析Tab.3 Multiple linear regression analysis

3 討論

近年來，頸動脈WSS 與血管性認(rèn)知障礙和WMLs 之間的關(guān)系逐漸得到大家的重視［3，8］。本研究顯示，頸動脈WSS 是MMSE 分?jǐn)?shù)的主要影響因素，頸動脈WSS 越低則MMSE 越高。以往研究也顯示，低頸動脈WSS 被認(rèn)為是導(dǎo)致認(rèn)知障礙和WML 負(fù)擔(dān)的重要因素，與認(rèn)知功能和WMH 的負(fù)擔(dān)獨(dú)立相關(guān)［3，9］。頸動脈內(nèi)徑在收縮期和舒張期有細(xì)微區(qū)別，本研究計算MSS 時，采集的是舒張期頸動脈的內(nèi)徑，據(jù)報道［5，9］，舒張期頸動脈的WSS與側(cè)腦室周WMLs 和腦梗死密切相關(guān)。頸動脈WSS 舒張期相對收縮期為低，筆者考慮存在一個閾值水平的WSS，低于這個閾值，血管病變才會發(fā)生，中重度而不是輕度頸內(nèi)動脈狹窄患者更易存在認(rèn)知障礙也支持這一觀點(diǎn)［10］。另外一個原因，可能是心臟舒張期血流動態(tài)變化較慢的緣故。

關(guān)于血管性認(rèn)知障礙患者的MRI 檢查，本研究雖然發(fā)現(xiàn)低切組患者腔隙性腦梗死個數(shù)多于其他兩組，但是多元線性回歸分析顯示腔隙性腦梗死個數(shù)并不直接影響MMSE 評分。然而以往有研究報道腔隙性腦梗死的數(shù)量是血管性癡呆患者認(rèn)知功能損害的獨(dú)立影響因素［11］。究其原因，可能是研究對象的差異，既往研究選擇的是血管性癡呆患者，而本研究選取的只是血管性認(rèn)知障礙患者，可能病情嚴(yán)重程度較癡呆患者輕。其二，也可能與選擇的量表有關(guān)系，研究［12］認(rèn)為蒙特利爾認(rèn)知評估量表（montreal congnitive assessment，MoCA）更適用于小血管疾病患者的認(rèn)知篩查，因?yàn)樵谳p度認(rèn)知障礙和小血管疾病患者中，彌散張量成像測量的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷與MoCA 的關(guān)系大于與MMSE 檢查的關(guān)系。目前大多認(rèn)為腦白質(zhì)病變的發(fā)病是由于小血管的病變導(dǎo)致的缺血性損傷。在腦內(nèi)小動脈，低頸動脈剪切力可以引起血管阻力的增加從而引起梗死缺血，從而引起相應(yīng)部位的腦白質(zhì)損傷。但是因?yàn)镸MSE 量表的簡單易行，較MoCA 量表在各醫(yī)院更加普遍使用，而且后者尚未在中國建立常模和檢測信效度。下一步的研究應(yīng)進(jìn)一步論證兩者的差異。

以往報道左右兩側(cè)CCAs 的WSS 存在差異。而且從近端動脈幾何學(xué)的角度看，右側(cè)CCA 比左側(cè)CCA 具有更大的彎曲度。雖然本研究未發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象，但是為避免選擇誤差，研究仍然取左右兩側(cè)頸動脈的平均WSS 值進(jìn)行統(tǒng)計。本研究還有其他局限性，比如血液黏度不是直接測量每個患者的，而是取的人群平均值。WSS 不是直接測量，也是建立在血管壁是剛性，血液是牛頓液體的基礎(chǔ)上，用近似公式得到的。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)頸動脈WSS 較低的人認(rèn)知功能受損更明顯。提示頸動脈血流動力學(xué)在腦小血管病變和血管性認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。