湛娜 曾珠

1 國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術審評中心 （北京 100081）

2 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院心臟大血管外科 （湖北 武漢 430022）

內容提要：對可用于針對新型冠狀病毒傳播的醫(yī)用防護口罩進行簡要介紹并對相應監(jiān)管對策進行思考和淺析，以期對上市前監(jiān)管有助益。

新型冠狀病毒肺炎主要經呼吸道飛沫傳播，口罩在疫情防護中具有重要作用[1]?？谡中枨罅康募ぴ鲆彩箍谡稚a工廠如雨后春筍，快速增長，但也出現(xiàn)了生產資質良莠不齊的情況，雖然非法制售口罩的黑窩點被打擊，但仍有部分一線愛心捐助口罩不適合醫(yī)療環(huán)境使用而擱置，甚至個別出口的醫(yī)用防護口罩由于質量問題被退回并遭到譴責[2-4]。以上諸多原因促成本文的形成。

1.新型冠狀病毒簡介

新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）是由嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的一種急性呼吸道傳染病，經過潛伏期病毒復制后釋放入體液、血液，引起發(fā)熱等免疫反應[5]。主要傳播途徑為經含有病毒內核的飛沫和分泌物，通過上呼吸道和生活密切接觸傳播。因交談、咳嗽、噴嚏產生的飛沫核直徑84%集中在0.74～2.12μm[6]。由于該RNA病毒高度變異，切斷其傳播途徑、保護易感者成為目前在無有效治療藥物和疫苗的情況下阻止傳染病傳播的有效手段。

2.醫(yī)用防護口罩簡介

能夠起到防護作用的醫(yī)療器械有一次性使用醫(yī)用防護口罩、醫(yī)用帽、橡膠手套、長鞋套、護目鏡、隔離衣及防護服，在醫(yī)療器械新分類目錄中屬于14-14-01醫(yī)用防護口罩的是由一種或多種對病毒氣溶膠、含病毒液體等具有隔離作用的面料加工而成[7]。

醫(yī)用防護口罩按照《醫(yī)療器械經營監(jiān)督管理辦法》（總局令第8號）[8]中的Ⅱ類醫(yī)療器械管理，Ⅱ類醫(yī)療器械經營實行備案管理，依據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（總局令第4號）[9]Ⅰ類醫(yī)療器械注冊實行備案管理，Ⅱ類國產醫(yī)療器械在省、自治區(qū)、直轄市注冊審評獲得醫(yī)療器械注冊證后上市銷售；Ⅱ類進口產品在國家局審評中心注冊審評獲得醫(yī)療器械注冊證。無證生產者按照《醫(yī)療器械生產監(jiān)督管理辦法》（總局令第7號）[10]第六十五條第二款的規(guī)定予以處罰[11]。其原材料和結構組成、防護原理有別于分類編碼為14-13-04的一次性使用外科口罩。臨床急需口罩類型走優(yōu)先申報資料審評審批通道[12]。含抗菌抑菌成分的口罩則屬于藥械組合產品，比如抗病毒（含利巴韋林）、納米抗菌、銀離子等[13-15]。醫(yī)用防護口罩大部分為自吸式過濾口罩，普通機械性濾料最易穿透的粒徑范圍是0.1～0.3μm[16,17]。該口罩防護的基本原理有擴散沉積、截留沉積、慣性沉積、靜電吸引沉積，顆粒越小，擴散沉積和靜電吸引沉積效應越強，顆粒越大，截留和慣性沉積效應越強，四種機制協(xié)同作用。

3.注冊監(jiān)管符合的標準和要點介紹

在眾多種類口罩中，N95口罩能夠過濾掉95%的0.3μm的氯化鈉顆粒[18,19]。普通紗布口罩僅可過濾掉80%的10μm以上的顆粒，對病毒并無防護能力。但該N系列口罩未做防液體噴濺與滲透功能測試。病毒可通過毛細效應滲透入變濕的口罩。按照GB19083-2010標準醫(yī)用口罩分三個等級，對非油性顆粒物過濾率≥95%為1級，≥99%為2級，≥99.97%為3級[20]。而普通醫(yī)用外科口罩的執(zhí)行標準為YY0469-2011[21]對非油性顆粒物過濾率僅≥30%，標準醫(yī)用防護口罩還需要符合的標準有GB15979、GB15980、GB/T19633、YY/T0969、2015版《中華人民共和國藥典》[22-25]。醫(yī)用防護口罩適用于醫(yī)務人員和相關工作人員對經空氣傳播的呼吸道傳染病的防護。捐贈到一線的非醫(yī)用口罩常見的還有韓國KF9口罩[26]；KN95符合GB2626-2006[27]標準的工業(yè)用口罩，對直徑（0.075±0.02）μm的鹽性顆粒物的過濾效率≥95%，KF系列是韓國食品藥品管理部門（Ministryof Foodand Drug Safety，MFDS）批準對于油性和鹽性顆粒物有效率過濾≥94%，不建議醫(yī)療環(huán)境使用。

提交的上市前注冊資料需要明確口罩的原材料、形狀和佩戴方式、工作原理（過濾機制）、過濾材料的質量控制和生產工藝的穩(wěn)定性、產品適用的相關標準，對標準的齊全性和適宜性進行審查，然后對引用標準的采納情況進行審查。內容繁多的、復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。如有新版國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，應執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。對于出口海外的口罩需要同時符合的標準有ASTMF2100-11（2018）、EN14683:2019、AS4381:2015[28]。

申請人在生產醫(yī)用防護口罩時需要控制的風險點和采取的措施有嚴格控制消毒/滅菌工藝預防生物污染，嚴格執(zhí)行原材料入廠檢驗標準，嚴格控制環(huán)氧乙烷殘留量限制有害物質對人體的傷害；標記印刷清晰、正確、全面便于識別，規(guī)范說明書內容使之正確使用，如復用的警示；嚴格控制包裝工藝避免破損；嚴格控制生產工藝和產品檢驗避免破損；嚴格生產環(huán)境和儲運控制避免污染[29]。

醫(yī)用口罩產品的檢測包括出廠檢驗和型式檢驗。出廠檢驗項目至少應有以下項目：外觀、結構與尺寸、鼻夾、口罩帶、微生物指標、過濾效率、通氣阻力、環(huán)氧乙烷殘留量（若采用環(huán)氧乙烷滅菌）的要求。型式檢驗應為產品的全性能檢驗。增加過濾效率、氣流阻力、合成血液穿透、表面抗?jié)裥?、皮膚刺激性、密合性等細則要求。以上兩項均需滿足要求，并且需要提交第三方全項目注冊檢測合格報告和技術要求的預評價報告。

根據(jù)《關于印發(fā)豁免提交臨床試驗資料的第二類醫(yī)療器械目錄（試行）的通知》（國食藥監(jiān)械[2011]475號），醫(yī)療器械生產企業(yè)在申報目錄范圍內產品注冊時，可以書面申請免于提交臨床試驗資料，但應同時提交申報產品與已上市同類產品的對比說明。對比說明應當包括工作原理、產品材質、結構組成、主要技術性能指標、消毒/滅菌方法、預期用途等內容。如果使用了新材料、活性成分、新技術、新設計或具有新作用機制、新功能的情況下則需要提交大量臨床前實驗室驗證資料、境內同類產品或者境外該產品上市后臨床評價資料。

鑒于目前對醫(yī)用口罩的過濾材料質量難以通過便捷有效的檢驗方式來控制，生產質量管理體系的規(guī)范運行是企業(yè)保證口罩產品質量穩(wěn)定的主要手段，故過濾材料的生產工藝及供貨來源成為審查關注點。

另外，還需要加強說明書監(jiān)管，醫(yī)用防護口罩的正確使用也是其發(fā)揮功能的關鍵點之一[29]。產品說明書、標簽、包裝標識應當符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）及相關標準的要求。應根據(jù)口罩類別保證說明書注意事項的完整性。在說明書中需要注明“使用前應參見使用說明”；注明佩戴方法，若口罩防護功能受正反面佩戴影響還應明確標識口罩正反面識別方法。應提示避免手部接觸口罩內側；一次性使用產品應注明“一次性使用”字樣或符號，禁止重復使用；已消毒/滅菌產品應當注明消毒/滅菌方式及失效期；應提醒使用者勿使用包裝已損毀的產品；醫(yī)用防護口罩除應達到以上要求還應包含：①應注明使用前需進行的檢查。②應提示佩戴適合性；佩戴N95口罩時要進行面部密合試驗，確保密閉良好。面部密合試驗：雙手完全蓋住防護口罩，快速地呼氣，若鼻夾附近有漏氣應調整鼻夾；若漏氣位于四周，繼續(xù)調整到不漏氣為止。③應給出口罩使用時間的建議。④應注明濾料級別或相關說明。

本文從病毒傳播特點、上市前注冊監(jiān)管要點的角度對醫(yī)用防護口罩進行簡要介紹，以期對醫(yī)用防護口罩的注冊監(jiān)管和審評有助益，能夠把握合適的尺度，對產品安全性、功能性作出系統(tǒng)且高效的評價。