王宇，田梅

遵義醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，貴州 遵義 563000

硫酸羥氯喹(hydroxychloroquine sulfate，HCQ)作為一種抗瘧藥，具有抗炎、免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)等功效，同時作為一種經(jīng)濟、安全、有效且耐受性極好的藥物，其已成為治療自身免疫性疾病的一線藥物。雖然視網(wǎng)膜毒性已被認識多年，但真實發(fā)生率如何尚缺乏臨床共識。本文通過對收治的1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴視網(wǎng)膜脊髓譜系疾病發(fā)生羥氯喹黃斑病變的案例進行報道，旨在加深臨床醫(yī)生對該病的認識，并提高診斷和治療能力。

1 病例簡介

患者，女，40歲，1個月前無明顯原因出現(xiàn)左眼進行性視物模糊伴雙下肢乏力不適，隨后又出現(xiàn)右眼視力顯著下降，伴雙眼眼痛及部分視野缺損。半個月前就診于當(dāng)?shù)卦\所，行輸液治療后(具體用藥不詳)雙下肢乏力稍好轉(zhuǎn)，但眼痛、視物模糊及視野缺損癥狀逐漸加重，因有系統(tǒng)性紅斑狼瘡基礎(chǔ)病史，于2018年11月5日就診我院腎病風(fēng)濕科門診，又因長期服用羥氯喹，在風(fēng)濕科醫(yī)生建議下眼科就診，眼科眼底檢查示：雙眼中央峰反應(yīng)密度減低，光學(xué)相干斷層掃描(OCT)示“雙眼藥物性視網(wǎng)膜病變、雙眼藥物性黃斑病變”，詳細眼部病變見圖1～圖3。

圖1 正常人眼底熒光血管造影(FFA)下的眼底視圖

圖2 患者雙眼FFA下的眼底視圖，雙眼黃斑區(qū)自發(fā)熒光減弱，其邊緣可見點狀高熒光

圖3 患者雙眼應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查所發(fā)現(xiàn)的視網(wǎng)膜黃斑病變，雙眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)層完整，外界膜及感光細胞層斷裂，光感受器層消失，視網(wǎng)膜色素細胞層有破壞病灶，脈絡(luò)膜反射增強

患者5年前于本院明確診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎，長期服用“潑尼松、羥氯喹、維D鈣片”等藥物治療，并規(guī)律復(fù)診。羥氯喹初始口服劑量為200 mg bid，半年后減量為100 mg bid，否認近期服用其他視力損害藥物史，否認高血壓、糖尿病等疾病。查體：生命體征平穩(wěn)，發(fā)育正常，頭發(fā)稀疏，營養(yǎng)中等，神志清楚，顏面部蝶形紅斑，顱神經(jīng)：右眼裸眼視力-4.0(無光感)，左眼裸眼視力-1.0(數(shù)值)，右眼眼壓11.9 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)(非接觸)，左眼眼壓12.6 mmHg雙眼角膜透明，右眼瞳孔直徑5 mm，直接對光反射消失，左眼瞳孔4 mm，直接對光反射存在，心肺腹查體無特殊，全身多關(guān)節(jié)疼痛，雙下肢乏力，雙下肢對稱性輕度水腫。輔查，血常規(guī)：白細胞3.36×109/L、血紅蛋白92×109/L、血小板總數(shù)159×109/L；抗核抗體1：1 000，強陽性；抗核抗體譜，抗SM(+)、抗SSA(++)、RO-52(++)；免疫球蛋白定量：IgG 20.10 g/L；補體C3 0.49 g/L；補體C4 0.10 g/L；甲功五項：血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)3.05 pmol/L、血清游離甲狀腺素(FT4)11.58 pmol/L、腦脊液常規(guī)、生化未見明顯異常；尿常規(guī)：尿蛋白陰性，尿膽原(+)；肝功能、腎功能、血脂、乙肝五項、HIV+丙肝+梅毒正常；胸部CT：雙肺少量間質(zhì)性改變伴感染，右肺上葉前段及后段結(jié)節(jié)影，右肺下葉含氣囊腔；MRI：C2～4椎體水平脊髓內(nèi)小片狀異常信號影，考慮脫髓鞘改變；顱腦核磁：雙側(cè)腦室后腳旁及左側(cè)半卵圓中心白質(zhì)高信號。診斷(1)系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動性；(2)藥物性黃斑病變；(3)視網(wǎng)膜脊髓譜系疾病。

治療上予以停用羥氯喹、甲潑尼松龍1 g靜脈點滴，1次/d，共3 d；上述500 mg靜脈點滴，1次/d，共3 d；240 mg靜脈點滴，1次/d，共3 d；120 mg靜脈點滴，1次/d，共3 d。潑尼松60 mg口服，1次/d，共7 d；50 mg口服，1次/d，共7 d，及其他對癥支持治療(暫不詳述)，經(jīng)過一段時間治療，患者訴雙眼視力稍好轉(zhuǎn)，眼科視力復(fù)查：右眼裸眼視力-1.0，左眼裸眼視力0.02。

2 討論

硫酸羥氯喹作為一種抗瘧藥，具有較好的抗炎、免疫抑制及調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)作用，它被證實具有抗血栓形成、抗增生(纖維化)、抗高脂血癥和抗高血糖等特性[1]，已被廣泛用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)和其他自身免疫性疾病，尤其對SLE患者有極大的保護作用，可以改善預(yù)后、提高生存率[2]。但HCQ也有其毒副作用，視網(wǎng)膜毒性雖被認識多年，黃斑病變更是不可逆，但真實發(fā)生率報告不足，發(fā)病率往往被低估[3]。有文獻報道：視網(wǎng)膜受損最先表現(xiàn)為黃斑前病變，繼而視野改變或視野缺失，持續(xù)用藥出現(xiàn)色素脫失區(qū)，形成特征性的公牛眼損害[4]。本案例對羥氯喹導(dǎo)致黃斑病變的確定是基于美國眼科學(xué)會2016最新發(fā)表的指南[3]，結(jié)合HCQ視網(wǎng)膜病變的定義[5]：包括旁中心凹或中央凹的環(huán)感光體缺陷和或視網(wǎng)膜色素上皮細胞(retinal pigment epithelial cells，RPE)脫色素。診斷標(biāo)準：(1)黃斑或黃斑外特征性光感受器缺陷，在周圍或旁中心凹區(qū)域有或沒有RPE缺陷；(2)OCT或雙眼FFA區(qū)域(高熒光或低熒光處)相應(yīng)的視野缺損。案例中OCT(一種廣泛使用的眼部客觀測試，可提供黃斑的橫截面圖像，并能夠及早發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)異常相關(guān)的HCQ毒性[6])顯示的眼部病變?yōu)橥饨缒ぜ案泄饧毎麑訑嗔眩暰W(wǎng)膜色素細胞層有破壞病灶，脈絡(luò)膜反射增強，雙眼黃斑區(qū)自發(fā)熒光減弱，符合HCQ視網(wǎng)膜黃斑病變的診斷標(biāo)準。

在一項羥氯喹連續(xù)使用至少5年并通過視野測試或光譜域評估的2 361例患者的回顧性研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)羥氯喹的毒性風(fēng)險取決于每日劑量和使用持續(xù)時間：每日消耗劑量在4.0～5.0 mg/kg的，5年的毒性風(fēng)險低于1%，10年的風(fēng)險低于2%，但20年后增加到近20%[7]。通過詢問病史，患者服用羥氯喹僅5年，第一次服用羥氯喹前曾于眼科進行基線眼底檢查，事先排除存在眼科疾病后，才加用該藥。然而羥氯喹用藥史僅5年且用藥劑量在安全范圍內(nèi)即出現(xiàn)相關(guān)毒副作用，確屬少見病例。羥氯喹導(dǎo)致黃斑病變的毒性效應(yīng)被認為是不可逆的，但如果在RPE發(fā)生變化之前識別出損傷，卻可以保留視覺功能。本案例的獨特之處也在于停止服用羥氯喹并使用激素沖擊治療后表現(xiàn)出視功能的改善，結(jié)合影像學(xué)檢查(MRI)提示C2～4椎體水平脊髓內(nèi)小片狀異常信號影，顱腦核磁提示雙側(cè)腦室后腳旁及左側(cè)半卵圓中心白質(zhì)高信號，考慮患者在出現(xiàn)藥物性黃斑病變同時合并視網(wǎng)膜脊髓譜系疾病[8]，經(jīng)過大劑量激素沖擊治療后，視網(wǎng)膜脊髓譜系疾病得以及時治療，患者的視力得到一定的改善，但仍然較差(后期視力問題仍需繼續(xù)追蹤)?；颊呷绻皇呛喜⒁暽窠?jīng)脊髓系譜疾病，導(dǎo)致視力的急劇下降，及時通過OCT檢查發(fā)現(xiàn)病變，也許HCQ引起的黃斑病變?nèi)匀粵]有被發(fā)現(xiàn)。

CONIGLIARO等[9]調(diào)查證實大多數(shù)患者發(fā)生HCQ毒性根本沒有視覺癥狀，但如果持續(xù)藥物暴露，功能性紊亂區(qū)域擴大，RPE就會受累，黃斑病變侵犯中心凹，最終會導(dǎo)致視力喪失。NIKA等[10]發(fā)現(xiàn)服用羥氯喹者在用藥一年內(nèi)進行眼部病變初篩的概率低于50%，33%的高?；颊咴谡麄€5年的研究中沒有進行過任何檢測。YAM等[11]和OZAWA等[12]發(fā)現(xiàn)過度的光吸收會損害視網(wǎng)膜，而葉黃素和玉米黃質(zhì)兩個營養(yǎng)素在黃斑病變中具有管理價值，這些東西沉積在中央視網(wǎng)膜內(nèi)以吸收短波長光并減少氧化損傷，因此對服用HCQ患者可以提出這樣的建議：在陽光下度過時戴帽子，多食富含葉黃素和玉米黃質(zhì)的蔬菜(葉黃素和玉米黃質(zhì)在菠菜，羽衣甘藍和其他綠葉蔬菜中濃度很高)。

通過對本案例的報道及相關(guān)文獻復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)，個體差異不同，不論基礎(chǔ)疾病如何，只要開始服用HCQ，就應(yīng)進行基線眼底檢查，以排除先前存在的黃斑病變，對接受適宜劑量且無主要危險因素的患者，在HCQ治療五年后應(yīng)開始進行一年一次的篩查；對具有主要危險因素[13](伴有腎病，肝臟疾病或體重低，原有視網(wǎng)膜疾病、黃斑病變和同時服用他莫西芬)的患者，可以考慮更頻繁的篩查，以便在RPE損傷之前早期識別出視網(wǎng)膜病變，停止HCQ的使用。OCT作為一種非接觸性、非侵入性、可重復(fù)性好的診斷技術(shù)，可以提供對視網(wǎng)膜變化的敏感檢測，記錄光感受器損失和RPE受累，當(dāng)服用羥氯喹的患者在OCT圖像上發(fā)生視網(wǎng)膜色素改變或甚至外部視網(wǎng)膜改變時，表明視網(wǎng)膜外層已經(jīng)嚴重受損[6,14-16]，因此該項檢查對黃斑部疾病的診斷具有重要意義。

綜上所述，HCQ視網(wǎng)膜病變不可逆，目前沒有特效治療方案，日常防護、定期篩查、早期發(fā)現(xiàn)是防止病情進展的關(guān)鍵。希望通過本案例能加深臨床醫(yī)生對HCQ毒性的認識，并提高對疾病的診斷和治療能力。