秦艷妮，黨清華，景芳麗，王?敏

1.西安市中心醫(yī)院兒科，陜西 西安 710061；2.西安市天佑醫(yī)院兒科，陜西 西安 710061

過敏性紫癜性腎炎(Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN)為過敏性紫癜(Henoch-Schoenlein purpura，HSP)進展期最嚴(yán)重的一種并發(fā)癥，其主要為病原體感染、過敏等導(dǎo)致機體生成的IgA或IgG類循環(huán)免疫復(fù)合物，在細(xì)小動脈和毛細(xì)血管發(fā)生沉積，機體發(fā)生以壞死性血管炎為主要的病理改變，從而累及腎臟，引發(fā)紫癜性腎炎[1]。HSPN發(fā)病年齡多為7～14歲的學(xué)齡前兒童；臨床表現(xiàn)為皮膚紫癜、發(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)痛、全身不適、腹痛、便血、關(guān)節(jié)腫痛等癥狀[2]。目前，HSPN的治療效果較好，可在較短時間內(nèi)痊愈，但仍存在有些患兒腎臟損傷較為嚴(yán)重，導(dǎo)致治療時間延長，預(yù)后效果不佳。因此，在此病治療期間需及時掌握病情動態(tài)，延緩疾病進展，改善患兒預(yù)后效果。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在HSPN的發(fā)生、發(fā)展過程中，白細(xì)胞介素-16(IL-16)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)、胰島素一號增長因子(IGF-1)及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)等發(fā)揮重要作用[3-4]。本研究旨在探究過敏性紫癜腎炎患兒血清IL-16、IL-18、IGF-1及IGFBP-3水平變化及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2019年1月西安市中心醫(yī)院兒科收治的HSP患兒38例(HSP組)及HSPN患兒46例(HSPN組)，以及同期在我院進行體檢的健康兒童40例(對照組)作為研究對象，HSP組中男性10例，女性28例；年齡7～14歲，平均(11.83±6.85)歲。HSPN組中男性13例，女性33例；年齡7～14歲，平均(12.14±6.75)歲。對照組中男性11例，女性29例；年齡7～14歲，平均(12.03±6.93)歲。HSPN組患兒按照病理分級可分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級4個亞組(均未見Ⅴ級和Ⅵ級)，Ⅰ級組7例，男性2例，女性5例；年齡7～14歲，平均(12.07±4.58)歲。Ⅱ級組18例，男性4例，女性14例；年齡8 ～14歲，平均(12.26±6.21)歲。Ⅲ組級15例，男性3例，女性12例；年齡7～14歲，平均(12.16±5.27)歲。Ⅳ級組6例，男性1例，女性5例；年齡7～13歲，平均(12.02±5.28)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)HSP組和HSPN組患兒均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組中制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，HSPN組患兒腎炎分型參照國際兒童腎病學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)所有兒童家屬均知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心、腦、肺、腎等重要臟器功能障礙者；(2)糖尿病等代謝性疾病者；(3)腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡者；(4)近期服用了皮質(zhì)激素類藥物者。三組及亞組兒童在性別、年齡等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 于清晨抽取所有研究對象空腹肘前靜脈血4 mL，離心機2 000 r/min離心20 min后，取血清上清液，置于-80℃低溫冷凍保存待檢。

1.3 觀察指標(biāo) (1)血清IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平檢測。取血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定法(ELISA)檢測血清白細(xì)胞介素-16(interleukin-16，IL-16)、白細(xì)胞介素-18(interleukin-18，IL-18)、胰島素一號增長因子(insulin-like growth factors-1，IGF-1)及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3)，試劑盒均購自北京奧維亞生物技術(shù)有限公司，并嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行操作。(2)病理分級。HSPN組患者行經(jīng)皮腎活檢，經(jīng)光鏡、電鏡及免疫熒光檢查后，參照國際兒童腎病學(xué)會頒布的HSPN病理分級標(biāo)準(zhǔn)進行病理分級，共六級：Ⅰ級為出現(xiàn)輕微病變；Ⅱ級為發(fā)生單純性系膜增生；Ⅲ級為除系膜增生、形成不足50%的腎小球新月體外，還可伴節(jié)段損害；Ⅳ級為除系膜增生、形成50%～75%的腎小球新月體外，還可伴節(jié)段損害；Ⅴ級為系膜增生，形成超過75%的腎小球新月體外，還可伴節(jié)段損害；Ⅵ級為出現(xiàn)“假性”膜增生性腎炎。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用 LSD-t檢驗；血清 IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平與腎炎病理分級之間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組受檢者的血清IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平比較 各組受檢者的血清IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平比較差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，且HSPN組與HSP組患者的血清IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平明顯高于對照組，HSPN組患者的血清IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平明顯高于HSP組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 各組受檢者的血清IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平比較(±s，ng/L)

表1 各組受檢者的血清IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平比較(±s，ng/L)

注：與對照組比較，aP＜0.05；與HSP組比較，bP＜0.05。

組別HSPN組HSP組對照組F值P值例數(shù)46 38 40 IL-16 134.22±26.82ab 106.63±18.19a 64.85±13.38 121.408＜0.01 IL-18 263.5±36.15ab 190.4±32.92a 102.3±25.34 271.419＜0.01 IGF-1 0.95±0.51ab 0.64±0.49a 0.31±0.19 24.115＜0.01 IGFBP-3 0.86±0.50ab 0.62±0.38a 0.43±0.23 12.966＜0.01

2.2 不同病理分級腎炎患兒的血清IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平比較 腎炎Ⅳ級組患兒的血清IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平明顯高于Ⅲ級組，Ⅲ級組明顯高于Ⅱ級組，Ⅱ級組明顯高于Ⅰ級組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 不同病理分級腎炎患兒的血清IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平比較(±s，ng/L)

表2 不同病理分級腎炎患兒的血清IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平比較(±s，ng/L)

注：與Ⅰ級比較，aP＜0.05；與Ⅱ級比較，bP＜0.05；與Ⅲ級比較，cP＜0.05。

級別Ⅰ級組Ⅱ級組Ⅲ級組Ⅳ級組F值P值例數(shù)7 18 15 6 IL-16 67.36±4.38 92.14±6.54a 117.27±8.20ab 154.22±26.82abc 77.240＜0.01 IL-18 105.34±6.33 160.46±8.49a 210.45±10.92ab 279.5±10.28abc 452.836＜0.01 IGF-1 0.39±0.02 0.84±0.17a 0.98±0.12ab 1.31±0.26abc 40.224＜0.01 IGFBP-3 0.48±0.05 0.69±0.23a 0.87±0.24ab 1.47±0.36abc 21.785＜0.01

2.3 腎炎患兒血清IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平與病理分級的相關(guān)性 腎炎患兒血清IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平與病理分級呈正相關(guān)(P＜0.01)，見表3。

表3 腎炎患兒血清IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平與HSPN病理分級的相關(guān)性

3 討論

HSPN為兒科較為常見的臨床疾病，其主要為HSP進一步發(fā)展累及腎臟毛細(xì)血管及小血管導(dǎo)致的。一般而言，HSPN患兒腎炎性病變較輕，可在短期或數(shù)個月內(nèi)痊愈，甚至有些輕癥患兒可不經(jīng)治療自行緩解；然而，少數(shù)患者腎炎性病變進展快，治愈時間長，可進一步發(fā)展為遷延性腎炎、慢性腎炎或腎病綜合征等，甚至是發(fā)展為終末期腎炎，導(dǎo)致治療難度較大，預(yù)后效果不佳[6]。目前，HSPN發(fā)病機制尚不明朗，猜測其發(fā)病機制可能與免疫學(xué)異常、纖溶功能異常及基因多態(tài)性改變等有關(guān)，是在腎臟毛細(xì)血管發(fā)生過敏性毛細(xì)血管炎的基礎(chǔ)上，由免疫介導(dǎo)、炎癥介質(zhì)等參與進展，使腎臟固有組織發(fā)生炎性改變，從而引起不同程度腎臟損害的一種疾病[7]：有學(xué)者認(rèn)為，一方面，其是因輔助性T細(xì)胞發(fā)生異常，從而引發(fā)免疫細(xì)胞因子分泌異常，從而促進HSPN的發(fā)生和發(fā)展；另一方面，HSP血管炎可導(dǎo)致腎小管和間質(zhì)纖維化，從而加快腎臟損害[8]。

IL-16是主要由活化的CD8+T細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，可趨化T細(xì)胞、單核細(xì)胞等在血管、氣管等處聚集，引發(fā)炎癥反應(yīng)，并且可在一定程度上誘導(dǎo)IL-6、γ-干擾素等炎癥因子的表達，從而參與血管炎癥的發(fā)生、發(fā)展；此外，IL-16可刺激B細(xì)胞分泌IgA等免疫球蛋白，從而致使機體形成IgA類等循環(huán)免疫復(fù)合物，沉積于毛細(xì)血管壁使其產(chǎn)生炎癥，使血管壁通透性改變，進而導(dǎo)致腎小球濾過功能異常，并且循環(huán)免疫復(fù)合物沉積會使腎小球系膜區(qū)發(fā)生系膜增生，從而導(dǎo)致腎臟損害。IL-18也是白細(xì)胞介素家族的成員之一，同樣具有誘導(dǎo)γ-干擾素、腫瘤壞死因子-α的作用，并且其可激活T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，從而在促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生和進展方面發(fā)揮著重要的作用[9]；此外，邱偉東[10]通過對40例急性特發(fā)性血小板減少性紫癜進行研究發(fā)現(xiàn)，IL-18水平在此紫癜發(fā)病機制中，扮演著重要角色，并且IL-18能反映IgG球蛋白的表達量。IGF-1和IGFBP-3均為活性蛋白多肽物質(zhì)，可由人體多種細(xì)胞分泌，其中IGF-1在內(nèi)皮細(xì)胞中存在較多，可促進免疫細(xì)胞的增殖、分化，刺激炎癥反應(yīng)，并且當(dāng)內(nèi)皮因炎癥反應(yīng)發(fā)生損傷時，可通過損傷部位進入血管壁中層，導(dǎo)致系膜增生；轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)是導(dǎo)致纖維化的關(guān)鍵因子之一已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，而IGF-1可誘導(dǎo)TGF-β的轉(zhuǎn)錄，TGF-β可促進 IGFBP-3的合成，IGFBP-3又能通過TGF-β信號通路導(dǎo)致纖維化[11]；此外，常欣等[12]關(guān)于HSPN的研究中，IGF-1、TGF-β1均參與HSPN的發(fā)生、發(fā)展，并且其水平變化與腎臟病理損害程度相關(guān)。因此，說明 IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3均具有促進炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟系膜增生的作用。本研究結(jié)果中，IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平顯著差異性為HSPN組＞HSP組＞對照組；而在HSPN組患者中，IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平顯著差異性為Ⅳ級＞Ⅲ級＞Ⅱ級＞Ⅰ級，表明隨著HSPN分級的加重，患兒血清IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平有上升趨勢；并且腎炎患兒IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平與病理分級呈顯著正相關(guān)。因此，在HSP、HSPN 患兒病程中，檢測 IL-16、IL-18、IGF-1、IGFBP-3水平，有助于醫(yī)師對患兒病情及預(yù)后方面的了解，對疾病的治療可能具有相關(guān)意義。

綜上所述，HSP發(fā)展為HSPN時，患兒血清IL-16、IL-18、IGF-1及IGFBP-3水平上升，并隨著腎臟損傷的加重而升高，呈明確正相關(guān)，可能為預(yù)測早期HSPN的標(biāo)記物，對掌握病情、判斷預(yù)后等有一定的參考價值。