安程程，張衛(wèi)健，朱金海，張 超，李德群

安徽省蚌埠醫(yī)學第一附屬醫(yī)院腫瘤外一科，安徽 蚌埠 233004

甲狀腺癌是最常見的內分泌腫瘤，盡管預后良好，但長期死亡率仍達到10%[1]。甲狀腺癌組織病理分型主要分為濾泡性癌、乳頭狀癌、髓樣癌及未分化癌，其中甲狀腺乳頭狀癌（PTC）占所有甲狀腺癌的75%左右，隨著診斷及輔助檢查技術的發(fā)展，其發(fā)病率率越來越高[1-3]。多灶性甲狀腺乳頭狀癌（MPTC）作為甲狀腺乳頭狀癌的重要臨床特點之一，國外學者報道其發(fā)病率為18%～87%[4]，國內有報道為14.68%[5]、31.90%[6]，尤其是雙側病灶的比率較高。目前多灶性甲狀腺乳頭狀癌臨床病理特點及頸部淋巴結轉移規(guī)律仍是臨床醫(yī)生需要面對的重要課題之一，其多灶性特征、治療和預后仍需要深入研究。在最近的報告中，關于多灶性源頭有兩種主流學說：“單克隆起源”，“異時獨立起源”。有學者認為多灶性疾病中不同的病灶是相互獨立的，但也有學者認為雙側PTC中的多個病灶代表來自一個病灶的腺內轉移，具有更高的侵襲性，因此需要更廣泛的治療。

MPTC與傳統(tǒng)的PTC相比，中央?yún)^(qū)及頸部淋巴結轉移更容易發(fā)生的觀點得到眾多學者的認同，但就淋巴結轉移與病灶數(shù)量的關系仍未得到力證。本文通過收集788例多灶性甲狀腺乳頭狀癌患者的臨床資料進行分析研究，對比單測多灶組、雙側多灶組臨床病理資料，探究雙側多灶組發(fā)生規(guī)律。將中央?yún)^(qū)淋巴結、頸測區(qū)淋巴結轉移分組，驗證頸部淋巴結轉移相關因素。另外，依據(jù)病灶數(shù)量進行分組，得出病灶數(shù)量與頸部淋巴結轉移相關性分析。最終，對MPTC的淋巴結轉移進行Logistic回歸分析。我們探討了MPTC的發(fā)生規(guī)律、相關危險因素及淋巴結轉移規(guī)律，為臨床選擇頸淋巴結清掃術、降低腫瘤復發(fā)轉移提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共納入788例多灶性甲狀腺乳頭狀癌患者的臨床病理資料。其中雙側多灶患者495例（62.8%），單側多灶293例（37.2%）。納入標準：所有患者術前彩超均提示為可疑甲狀腺癌或者通過術前穿刺提示為PTC；行甲狀腺次全切或全切手術并通過術后常規(guī)石蠟切片確診為PTC；證實甲狀腺腺體標本內有≥2個的病灶。排除標準：術后石蠟病理確診為“甲狀腺癌可能”或“傾向于甲狀腺癌”等尚不能確診患者；臨床資料不完整者。

1.2 研究方法

①探究多灶組甲狀腺癌發(fā)生規(guī)律：對比單測多灶組、雙側多灶組臨床病理資料；②驗證頸部淋巴結轉移相關因素：將中央?yún)^(qū)淋巴結、頸測區(qū)淋巴結轉移分組對比；③依據(jù)病灶數(shù)量進行多組分組，得出病灶數(shù)量與頸部淋巴結轉移相關性。④對多灶性PTC的淋巴結轉移相關風險因素進行Logistic回歸分析。通過以上幾方面比較年齡、性別、腫瘤大小、癌灶數(shù)目以及淋巴結轉移狀態(tài)等臨床因素的差異，分析MPTC的構成及臨床特征。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件對所得的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標準差的形式，計數(shù)資料則以頻數(shù)或百分率來表示。計數(shù)資料應用卡方檢驗，對性別、病灶大小、病灶數(shù)量、單雙側分布進行單因素Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

788例MPTC患者，年齡8～81歲（46.28±12.49歲）。其中男性138例（17.51%），年齡43.58±13.62歲；女性650例（82.49%），年齡46.86±12.17歲?！?5歲的287例（36.4%），＞45歲的501例（63.6%）。雙側多灶患者495例（62.8%），單側多灶293例（37.2%）。腫瘤直徑＞1 cm的377例（47.8%），腫瘤直徑≤1 cm的411例（52.2%）。病 灶 數(shù) 為 2個 的 524例 （66.5%），≥3個 的 264例（33.5%）。

2.2 雙側多灶性與單側多灶性臨床病理資料比較

495例雙側多灶性患者與293例單側多灶性患者比較，男性、腫瘤最大徑＞1 cm及合并橋本氏甲狀腺炎的患者易發(fā)生雙側多灶性甲狀腺癌（P＜0.01），且隨著癌灶數(shù)量的增加，雙側多灶性甲狀腺癌的比例明顯增高（表1）。

表1 雙側多灶性PTC與單側多灶性PTC臨床病理資料比較（n）

2.3 頸部淋巴結轉移相關病理因素分析

對比中央?yún)^(qū)淋巴結及頸側區(qū)淋巴結轉移相關臨床及病理資料分析發(fā)現(xiàn)，男性、年齡≤45歲、腫瘤直徑＞1 cm、雙側多灶，包膜侵犯更傾向于發(fā)生頸部淋巴結轉移，尤其是中央?yún)^(qū)淋巴結轉移（表2）。

2.4 不同病灶數(shù)量與頸部淋巴結轉移相關性分析

本組中病灶數(shù)為2的患者共524例，病灶數(shù)為3的患者共183例，病灶數(shù)≥4的患者共81例。隨著癌灶數(shù)的增加，中央?yún)^(qū)及側區(qū)淋巴結轉移率明顯增加（表3）。

表2 頸部淋巴結轉移相關病理因素分析

表3 病灶數(shù)量與頸部淋巴結轉移相關性分析（n）

2.5 淋巴結轉移的危險因素分析

對多灶性PTC的淋巴結轉移進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，性別、病灶數(shù)量、淋巴結大小、雙側分布均為淋巴結轉移的獨立危險因素（表4）。

3 討論

多灶性是PTC的臨床特點之一[7]，近年來MPTC的發(fā)生率明顯升高，其癌灶可以發(fā)生在雙側甲狀腺腺葉內，也可發(fā)生在單側甲狀腺腺葉內。盡管指南中沒有將多灶性視為術后復發(fā)及轉移的高危因素，但一些研究表明，多灶性甲狀腺癌更具侵略性，且預后不良。本研究發(fā)現(xiàn)雙側多灶組中腫瘤直徑、病灶數(shù)目及合并橋本氏甲狀腺炎3組比例明顯高于單側多灶組（62.8%vs37.2%），這與眾多學者看法一致。有研究報道MPTC的發(fā)病率23.4%～31.9%，其中 69.60%散發(fā)于雙側[8]。有研究認為甲狀腺乳頭狀癌中23.40%為多灶性癌，其中雙側病灶占 86.0%[9]。有文獻認為多灶性甲狀腺癌患者中雙側甲狀腺累及達65.7%，當病灶數(shù)≥3個時合并雙側癌的幾率顯著高于2個病灶（88.2%vs44.4%）[10]。本組多灶性甲狀腺癌患者的資料中，雙側多灶的患者占62.8%，與上述文獻統(tǒng)計相似。

表4 淋巴結轉移的危險因素分析

越來越多的文獻統(tǒng)計顯示多灶性與頸部淋巴結轉移狀態(tài)有著密切關聯(lián)[11-12]。同時研究表明多灶性甲狀腺癌的淋巴轉移發(fā)生率比單灶的患者明顯增高，是PTC術后復發(fā)和轉移的獨立高風險因素。有文獻對316例患者研究顯示，多灶組患者的頸部淋巴結轉移率為58.7%[13]。本組多灶性患者中，501例出現(xiàn)頸部淋巴結轉移，轉移率為63.6%，與文獻報道相似，其中中央?yún)^(qū)淋巴結轉移407例，頸側區(qū)淋巴結轉移202例。多數(shù)學者認同隨著腫瘤直徑的增大、病灶數(shù)量的增多，淋巴結的轉移率也越高。有研究認為病灶數(shù)≥3的患者與病灶數(shù)為2個的患者比較[10]，中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的比例增高（47.1%vs22.2%），病灶數(shù)目越多淋巴結轉移的風險就越大，病灶數(shù)目是淋巴結轉移的高風險因素。有學者認為MPTC病例中，男性、腫瘤位于雙側及病灶數(shù)目≥3個的組別中頸部淋巴結的轉移率較高[8]。有研究認為多灶性甲狀腺癌中，腫瘤直徑＞1 cm、病灶數(shù)＞2個更容易出現(xiàn)淋巴結轉移[14]。本文對頸部淋巴結進行分組研究，發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結轉移（病灶數(shù)為3，61.20%；病灶數(shù)≥4，85.19%）；頸側區(qū)淋巴結轉移（病灶數(shù)為3，45.36%；病灶數(shù)≥4，47.89%）。結果顯示中央?yún)^(qū)及頸測區(qū)淋巴結轉移率隨著癌灶數(shù)目的增加，淋巴結轉移的風險明顯增加。另外，研究還發(fā)現(xiàn)雙側多灶、男性、年齡≤45歲、腫瘤直徑＞1 cm及甲狀腺包膜侵犯的組別中頸淋巴結轉移率較高，尤其是中央?yún)^(qū)淋巴結轉移率，進一步對頸部淋巴結相關因素分析顯示性別、病灶數(shù)量、大小、單雙側均為淋巴結轉移的獨立相關因素（P＜0.01）。

對于MPTC患者來說，首選的治療方式是外科手術，因此首次診斷和治療對于患者的預后有著重要意義，規(guī)范而合理的手術方式，不但可以降低患者的術后復發(fā)和轉移，同時能夠改善患者預后[15]。但手術范圍（腺體的切除范圍及淋巴結的清掃范圍）是目前的學者爭論焦點之一。ATA診治指南推薦對于多灶性甲狀腺癌的患者來說，甲狀腺近全切除或者甲狀腺全切術是合理的手術方式[16]。但也有不少學者認為，對于初次手術未能夠行甲狀腺全切的患者來說，手術后應密切隨訪，一旦臨床發(fā)現(xiàn)復發(fā)時再行補充手術也是可行的[17]。大多數(shù)臨床醫(yī)生對于術前彩超或體檢發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結腫大的患者常規(guī)行淋巴結清掃，包括中央?yún)^(qū)淋巴結和頸側區(qū)淋巴結。而術前檢查未發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結的患者來說是否應該進行淋巴結清掃，尤其是中央?yún)^(qū)淋巴結，仍是臨床醫(yī)生爭論的焦點。有Meta分析顯示預防性的中央?yún)^(qū)淋巴結清掃不能降低患者術后的復發(fā)及轉移率，但增加了術后并發(fā)癥的發(fā)生率，包括甲狀腺旁腺的損傷和喉返神經的損傷[18]。但也有文獻認為，中央?yún)^(qū)淋巴結隱匿性轉移率較高，而預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃可以提高cN0期患者的TNM分期，精確患者的危險程度分級及制定術后治療方案[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，對于cN0期的甲狀腺乳頭狀癌患者行預防性頸部淋巴結清掃后，約有30%～60%的患者淋巴結存在隱匿性轉移灶[20]。同時有學者認為雙側多灶組的患者，約64.5%的患者中央?yún)^(qū)淋巴結存在轉移，通過Logistics分析發(fā)現(xiàn)雙側多灶癌組中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的危險性是非雙側多灶癌組的2.583倍[21]。

目前臨床醫(yī)生往往是為了保護喉返神經和甲狀腺旁腺而反對預防性的中央?yún)^(qū)淋巴結清掃，但近年來隨著手術操作技術的進步和精細化以及納米碳、喉返神經探測儀等的應用，相關并發(fā)癥并沒有明顯增高，喉返神經損傷率為0.3%～1.8%，而永久性甲狀旁腺功能減退癥的發(fā)生率為0.7%～6.6%[22-23]。在2015版美國ATA 指南[16]和2012版中國甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南[24]中指出，可以在有效保護甲狀旁腺和喉返神經的前提下，對MPTC患者建議行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃。目前對于MPTC患者常規(guī)行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃已得到廣大臨床醫(yī)生的認可[19]。因此對于多灶性甲狀腺癌患者來說，手術方式應結合患者的臨床病理資料，對于雙側發(fā)生及淋巴結轉移風險高的患者即使是單側多灶也應行甲狀腺全切或者近全切除，而cN0的患者應進一步行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃。

甲狀腺癌因其高發(fā)生率已成為危害人民健康的主要疾病之一，多灶性甲狀腺乳頭狀癌惡性程相對較高，所幸其惡性程度較低，10年生存率較高，患者多可長期存活。應重視甲狀腺多灶癌的準確診斷和規(guī)范治療，降低腫瘤復發(fā)轉移風險，我們期待更多數(shù)據(jù)資料、更長時間的隨訪結果，更深入的認識多灶性甲狀腺癌的危險因素，及制定個體化的治療策略。