王 飛，賴玉瓊，龐丹梅，藍曉珊，潘鳳濤

佛山市第一人民醫(yī)院（中山大學附屬佛山醫(yī)院）1心臟功能檢查科，2乳腺腫瘤內(nèi)科，廣東 佛山 528000

蒽環(huán)類藥物的慢性劑量累積性毒性作用—心臟毒性，可導致患者心肌功能出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的損傷，已成為臨床醫(yī)生普遍關注的問題[1-2]。及早發(fā)現(xiàn)心臟功能損害，實施早期干預或調(diào)整化療方案，對預防心臟毒性事件的發(fā)生發(fā)展至關重要[3]。常規(guī)超聲心動圖的監(jiān)測參數(shù)評價蒽環(huán)類藥物心臟毒性較為簡便易行，但準確性及重復性不高，且對心臟功能細微改變敏感性較低[4-5]。組織多普勒超聲心動圖監(jiān)測的優(yōu)點在于較常規(guī)超聲心動圖指標（如EF、E/A等）更為敏感，但重復性較低，與探頭聲束方向具有角度依賴性[6-8]。此外，Tei指數(shù)用來綜合評價心臟收縮與舒張整體功能，其優(yōu)點在于測量方法相對簡便、重復性強，且不受心率、心室?guī)缀涡螒B(tài)、心室收縮壓和舒張壓等的影響；但也有部分研究認為Tei指數(shù)不能早期檢測蒽環(huán)類藥物心臟毒性作用[9-11]。

有研究通過使用二維斑點追蹤技術（2D-STE），得出化療后心臟收縮期的整體長軸應變（GLS），舒張早期整體面積應變率均顯著的低于化療前[12-13]。值得注意的是，2D-STE僅僅是單平面斑點跟蹤，存在追蹤斑點移出追蹤平面的缺陷，因此不能反映心臟的整體功能。隨著三維斑點追蹤技術（3D-STE）的出現(xiàn)，心臟的總體功能評估問題已得到解決。有研究已經(jīng)表明，3D-STE將三維全容積成像與斑點追蹤技術融合于一體[14]，能夠?qū)崟r追蹤心肌在三維空間的運動軌跡，不受心肌運動方向的影響，也不依賴于幾何學假設，能準確的評估心肌運動情況[15-16]。因此，本研究應用3D-STE評價乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物治療前后心室功能的改變，并與傳統(tǒng)超聲心動圖技術進行對比，旨在為監(jiān)測蒽環(huán)類藥物所致心臟功能損害提供一種敏感、可靠的影像學手段。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年1月～2019年3月經(jīng)手術病理證實為乳腺癌并在我院接受蒽環(huán)類藥物治療的46例女性患者為研究對象。納入標準：同期未接受放射治療；心電圖、常規(guī)超聲心動圖、肝腎功能指標未見明顯異常；不伴遠處多發(fā)轉(zhuǎn)移。排除標準：既往患有心血管疾病；不能屏住呼吸；心律不齊；透聲條件不佳。本研究通過了佛山市第一人民醫(yī)院的倫理審查。

1.2 儀器與方法

采用GE Vivid E95超聲診斷儀，二維探頭M5S，三維探頭4 V，頻率1.7～3.3 MHz，幀頻25～40幀/s，配有3D-STE成像功能及EchoPAC工作站。于化療前24 h、化療第2周期及化療第4周期結(jié)束24 h內(nèi)，行超聲心動圖檢查。

常規(guī)超聲心動圖：在胸骨旁左室長軸切面測量室間隔舒張末期厚度（IVSd）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、左室后壁舒張末期厚度（LVPWd）。應用改良雙平面Simpson法測量左室射血分數(shù)（LVEF）。在心尖四腔心切面應用脈沖多普勒獲取二尖瓣口血流頻譜，測量二尖瓣舒張早期峰值速度、舒張晚期峰值速度，計算兩者比值E/A。

2D-STE：采集心尖左心室長軸切面、四腔心切面、二腔心切面各3個心動周期，根據(jù)主動脈瓣血流頻譜確定瓣口開放、關閉時間點，啟用自動功能成像獲取2D-GLS。

3D-STE：于標準心尖四腔心切面將幀頻調(diào)節(jié)至患者心率的40%左右，然后按下“4D全容積”成像按鈕，在Multi-Beat模式下，囑患者屏氣，連續(xù)采集3個心動周期左心室全容積動態(tài)圖像并存儲[16-17]。啟動EchoPAC工作站并進入“4D Auto LVQ”模式，軟件自動依據(jù)心電圖上R波頂點及T波終末自動選定心室舒張期及收縮期，計算出左室三維整體面積應變（3DGAS）、整體縱向應變（3D-GLS）、整體圓周應變（3DGCS）及整體徑向應變（3D-GRS）。

將上述測量參數(shù)在化療前24 h、化療第2周期及化療第4周期結(jié)束24 h內(nèi)這3個時間點進行縱向?qū)Ρ龋治銎渑c蒽環(huán)類藥物累積劑量的相關性，以及對檢測蒽環(huán)類藥物心臟毒性所致心臟功能早期損害的敏感性。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件，計量資料以均數(shù)±標準差表示，各組參數(shù)若滿足正態(tài)分布且方差齊性，則各組間參數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，否則采用多個獨立樣本非參數(shù)檢驗。應用Spearman相關分析檢驗各參數(shù)與蒽環(huán)類藥物劑量累積的相關性。繪制2D-STE、3D-STE各參數(shù)的ROC曲線，分析各參數(shù)在評價乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物治療前后心室功能改變的價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同化療時期常規(guī)超聲心動圖參數(shù)變化比較

與化療前24 h相比，化療第2周期及第4周期結(jié)束24 h內(nèi)，左心室常規(guī)超聲心動圖參數(shù)IVSd、LVDd、LVPWd、LVEF、E/A差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 化療前24 h、化療第2周期及化療第4周期結(jié)束24 h內(nèi)常規(guī)超聲心動圖參數(shù)變化比較（Mean±SD）

2.2 不同化療時期3D-STE與2D-STE各應變參數(shù)比較

與化療前24 h相比，3D-GAS、3D-GLS在化療第2周與化療第4周期結(jié)束24 h內(nèi)低于化療前24 h（P＜0.05，圖1）；3D-GCS在化療第4周期結(jié)束24 h內(nèi)低于化療前24 h（P＜0.05）；而3D-GRS于整個化療過程無明顯改變（P＞0.05）。2D-GLS于在化療第4周期結(jié)束24 h內(nèi)低于化療前24 h（P＜0.05，表2）。

圖1 化療前、后患者左心室3D-GAS的改變，蒽環(huán)類藥物化療第2周期后，3D-GAS較化療前下降

表2 化療前24 h、化療第2周期及化療第4周期結(jié)束24 h內(nèi)3D-STE與2D-STE各應變參數(shù)比較（Mean±SD）

2.3 3D-STE與2D-STE各應變參數(shù)在ROC分析結(jié)果比較

繪制ROC曲線，2D-GLS、3D-GCS、3D-GLS、3DGAS的曲線下面積分別為0.792、0.706、0.808、0.916。當2D-GLS截斷值為-21.4%時，診斷左心室功能下降的敏感性為59.98%，特異性為50.00%；當3D-GLS截斷值為-18.3%時，診斷左心室功能下降的敏感性為62.15%，特異性為65.02%；當3D-GAS截斷值為-32.5%時，診斷左心室功能下降的敏感性為81.23%，特異性為81.98%；當3D-GCS截斷值為-19.2%時，診斷左心室功能下降的敏感性為66.09%，特異性為55.08%（圖2）。

2.4 各應變參數(shù)與蒽環(huán)類藥物累積劑量的相關性

隨著化療過程的進展，蒽環(huán)類藥物在患者體內(nèi)累積劑量增加，左室整體應變參數(shù)3D-GAS、3DGLS、3D-GCS、2D-GLS逐步下降，與蒽環(huán)類藥物累積劑量成的負相關（r=-0.71、-0.65、-0.51、-0.57，P＜0.05）；3D-GRS隨著蒽環(huán)類藥物累積劑量的增加，并無明顯變化（P＞0.05）。

圖2 3D-STE與2D-STE各應變參數(shù)的ROC曲線

3 討論

蒽環(huán)類藥物在乳腺癌術后輔助化療中占有極其重要的地位。然而，其心臟毒性可導致患者心肌功能出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的損傷[18-20]。及早發(fā)現(xiàn)心臟功能損害，實施早期干預或調(diào)整化療方案，對預防心臟毒性事件的發(fā)生發(fā)展至關重要[21]。有研究利用組織多普勒證明，患者經(jīng)過化療后，二尖瓣環(huán)的Sm和Em明顯低于化療前[22]；有研究使用定量組織速度成像證實乳腺癌化療患者中表柔比星的累積量達到360 mg/m2時心臟的舒張功能會降低[23]。本研究表明與化療前24 h相比，化療第2周期及第4周期結(jié)束24 h內(nèi)，左心室常規(guī)超聲心動圖參數(shù)IVSd、LVDd、LVPWd、LVEF、E/A無明顯差異，而有研究卻發(fā)現(xiàn)，LVEF隨化療周期呈“V”形改變，Em、Em/Am、Tei指數(shù)等與患者化療前相比發(fā)生顯著變化[24]。這可能與隨訪時間的不一致有關。本研究有以下幾點發(fā)現(xiàn)：（1）蒽環(huán)類藥物化療第2周期及第4周期結(jié)束后，常規(guī)超聲心動圖參數(shù)較化療前無明顯改變，而3D-GAS、3D-GLS、3D-GCS、2D-GLS均出現(xiàn)不同程度下降，提示斑點追蹤技術能在常規(guī)超聲心動圖參數(shù)出現(xiàn)變化前，檢測出左心室功能減退。（2）3D-GAS、3D-GLS在化療前期與化療后期均低于化療前24 h；3D-GCS、2D-GLS只在化療后期出現(xiàn)了顯著差異，表明3D-GAS、3D-GLS在眾多斑點追蹤參數(shù)中，靈敏性較高。（3）在化療過程中，3D-GAS、3D-GLS、3D-GCS、2D-GLS值逐漸減低，與蒽環(huán)類藥物累積劑量成顯著的負相關，驗證了斑點追蹤技術能如實反映蒽環(huán)類藥物因劑量累積所致的心臟功能下降。本研究中，GRS在化療化療前24 h、化療第2周期結(jié)束24 h內(nèi)、化療第4周期結(jié)束24 h內(nèi)這3個時期沒有明顯的差異，出現(xiàn)這種原因可能是由于GRS同時追蹤的是心肌內(nèi)、外膜的運動，而心肌內(nèi)膜是蒽環(huán)類藥物在早期所損傷的部位，因此GRS在化療時期并沒有發(fā)生顯著性的變化。

3D-STE是斑點追蹤技術定量心肌運動功能的發(fā)展方向，隨著超聲儀器性能的提高，必將能實現(xiàn)單一心動周期獲取高幀頻、高分辨率的全容積圖像，同時將會有更多評價心臟功能的參數(shù)供臨床選擇。在評價乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物治療前后心室功能改變方面，3D-STE具有廣闊應用前景，有望成為早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物治療后亞臨床心功能損傷的可靠檢測手段。3D-STE將三維全容積成像與斑點追蹤技術融合于一體，但其成像的時間和空間分辨率不如二維斑點跟蹤成像技術，成像質(zhì)量需得到進一步的提高和發(fā)展。另外，由于本研究中只有46例患者，樣本量比較小，且隨訪時間較短。因此，三維斑點追蹤技術評價乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物治療前后心室功能改變?nèi)匀恍枰罅繕颖竞烷L期的隨訪驗證。