羅 娜，孫志宏

(1.延安大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院， 陜西 延安 716000； 2.陜西省區(qū)域生物資源保育與利用工程技術(shù)研究中心，陜西 延安 716000)

高脂血癥是指體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致血脂水平增高的一種病癥，具體表現(xiàn)為脂肪代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)異常，血清中總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)的含量過高，而高密度脂蛋白(HDL)的含量降低[1]。高脂血癥是一種全身性、常見、多發(fā)的慢性疾病。高脂血癥是引發(fā)腦梗死的主要潛在因素，引起頸動(dòng)脈粥樣硬化重要危險(xiǎn)因素之一，同時(shí)還會(huì)引起糖尿病等疾病[2-4]。在冠心病等疾病發(fā)病的諸多危險(xiǎn)因素中，血脂含量異常及脂質(zhì)代謝紊亂占有重要地位[3]。WHO統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，高脂血癥已成為全球五大致死病因之一[5]。因此，高脂血癥的防治刻不容緩。已有大量研究表明，Omega-3多不飽和脂肪酸不僅可以增強(qiáng)膽固醇代謝，降低血清中TC和TG的含量，降低血液黏稠度，還可以改善血液微循環(huán)，在一定程度上極大地緩解和治療高脂血癥[6]。

目前，Omega-3多不飽和脂肪酸在動(dòng)物及人體臨床實(shí)驗(yàn)上對于血糖、血脂及心血管疾病的調(diào)節(jié)和治療等方面已有大量的研究[7]。因此，本文在已有研究的基礎(chǔ)上，對Omega-3多不飽和脂肪酸在高脂血癥中的研究作用機(jī)制進(jìn)行闡述，以期為深入研究Omega-3多不飽和脂肪酸對于血脂和脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)的相關(guān)機(jī)制和后續(xù)相關(guān)藥物的研發(fā)提供參考。

1 Omega-3多不飽和脂肪酸結(jié)構(gòu)和對血脂水平的調(diào)節(jié)作用

1.1 Omega-3多不飽和脂肪酸的結(jié)構(gòu)

Omega-3多不飽和脂肪酸為一組多元不飽和脂肪酸，常見于深海魚油、海豹油和某些植物油中，對人體健康具有十分重要的作用[8-10]。在化學(xué)結(jié)構(gòu)上，Omega-3多不飽和脂肪酸是一條由碳、氫原子相互連結(jié)而成的長鏈(18個(gè)碳原子及以上)，其間帶有3～6個(gè)不飽和鍵(即雙鍵)的脂肪酸，由于第1個(gè)不飽和鍵位于甲基一端的第3個(gè)碳原子上，故名為Omega-3多不飽和脂肪酸[11]。

1.2 Omega-3多不飽和脂肪酸對血脂水平的調(diào)節(jié)作用

1.2.1Omega-3多不飽和脂肪酸對大鼠血脂水平的調(diào)節(jié)作用

Vik?ren等[12]研究表明，血清中高膽固醇、低Omega-3 多不飽和脂肪酸濃度與增加高脂血癥、肥胖、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。實(shí)驗(yàn)采用雄性Zucker fa/fa大鼠為研究對象，基礎(chǔ)飼料為對照組，基礎(chǔ)飼料中加入鱈魚為實(shí)驗(yàn)組。加入鱈魚組膳食膽固醇理應(yīng)更高，但兩組大鼠體重、體長、相對肝質(zhì)量、相對大腿肌肉質(zhì)量及糞便排泄量基本相似。與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組大鼠肝臟、血清、骨骼肌和附睪白色脂肪組織中的Omega-3多不飽和脂肪酸的濃度顯著升高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Omega-3多不飽和脂肪酸具有調(diào)節(jié)膽固醇的代謝與轉(zhuǎn)化，降低血清中TC和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度的作用。

Maffei等[13]使用患根尖周炎(AP)的大鼠為研究對象，AP組大鼠與正常組大鼠相比TC水平無顯著差異，但TG、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平均有所增加。實(shí)驗(yàn)過程中在AP組大鼠飲食中加入一定量的Omega-3多不飽和脂肪酸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AP組大鼠血清中TG水平顯著降低，且炎癥因子也降低，因此推斷AP組炎癥的降低可能與血清中TG水平降低有關(guān)，進(jìn)而表明Omega-3多不飽和脂肪酸具有降低TG水平的作用。

Frimmel等[14]在遺傳性高甘油三酯血癥(hHTG)大鼠飲食中加入Omega-3多不飽和脂肪酸進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，Omega-3多不飽和脂肪酸顯著降低了血清中TC和TG水平，同時(shí)也明顯降低丙二醛(MDA)的濃度，極大地改善細(xì)胞氧化損傷的程度。

1.2.2Omega-3多不飽和脂肪酸對人體血脂水平的調(diào)節(jié)作用

動(dòng)脈粥樣硬化的經(jīng)典危險(xiǎn)因素包括高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙、代謝綜合征等。TC和TG水平升高是內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，Omega-3多不飽和脂肪酸不僅能降低血清中的TC和TG水平，還可以明顯改善內(nèi)皮功能障礙；同時(shí)Omega-3多不飽和脂肪酸具有降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的作用[15-16]。

Han等[17]研究結(jié)果表明，給予Omega-3多不飽和脂肪酸有助于維持糖尿病和高甘油三酯血癥患者的腎功能，而且補(bǔ)充Omega-3多不飽和脂肪酸后，血清中TC、TG含量顯著降低，表明Omega-3多不飽和脂肪酸能夠有效改善高脂血癥。

Jain等[18]研究發(fā)現(xiàn)，心臟病藥物具有防止血栓形成、降低TC、提高抗氧化能力的功能，而藥物中具有的共同成分為Omega-3多不飽和脂肪酸，其具有抗炎、抗心律失常、抗血栓形成等重要作用。在人體脂質(zhì)代謝過程中，Omega-3多不飽和脂肪酸可以抑制肝臟中極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)和TG的合成，從而降低血清中TC和TG的濃度，同時(shí)提高細(xì)胞抗氧化的能力，進(jìn)而治療高脂血癥。

2 Omega-3多不飽和脂肪酸在高脂血癥中的作用機(jī)制

2.1 降低TC的水平

血清中TC水平過高會(huì)形成高膽固醇血癥，進(jìn)而誘發(fā)高血脂、冠心病等一系列心血管疾病[19]。人體內(nèi)的膽固醇分為內(nèi)源性膽固醇和外源性膽固醇，內(nèi)源性膽固醇主要在肝臟和組織細(xì)胞的胞漿中合成，而外源性膽固醇則主要來自外界食物的攝取。所以，降低體內(nèi)膽固醇水平具有兩條途徑：減少內(nèi)源性膽固醇的合成；增加外源性膽固醇的代謝。

2.1.1 減少內(nèi)源性膽固醇的合成

在真核生物中，3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)是催化合成膽固醇的關(guān)鍵酶，抑制HMG-CoA還原酶的活性可以有效減少內(nèi)源性膽固醇的合成，故HMG-CoA還原酶可作為調(diào)節(jié)血脂的重要作用靶點(diǎn)。研究表明，他汀類藥物為一類主要HMG-CoA還原酶抑制劑，其作用機(jī)制為占據(jù)HMG-CoA結(jié)合位點(diǎn)的一部分，從而阻斷了底物對活性位點(diǎn)的訪問，降低膽固醇合成，進(jìn)而反饋性增強(qiáng)細(xì)胞表面VLDL-C 受體的表達(dá)，抑制肝內(nèi)VLDL-C的合成，降低血液中VLDL-C、LDL-C和TC的含量，同時(shí)升高HDL-C含量和降低TG含量[20]。

Oh等[21]研究表明，在高脂血癥大鼠的飼糧中添加Omega-3多不飽和脂肪酸，可以顯著提高磷酸化AMP活化蛋白激酶(p-ampk)和AMP活化蛋白激酶(ampk)的肝臟表達(dá)率，降低甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白-2、3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/Kexin(pcsk9)的表達(dá)，從而降低膽固醇的水平，改善高膽固醇血癥。Yuan等[22]研究結(jié)果表明，食用富含Omega-3多不飽和脂肪酸的魚油可以緩解肝臟脂肪酸和膽固醇的積累，其作用機(jī)制為Omega-3多不飽和脂肪酸參與了一系列膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因的肝臟表達(dá)，如脂肪CD36、lox1和scarb1；同時(shí)影響線粒體中脂肪酸β-氧化(CPT1A、CPT2、ACADL和ACAA1B)和TG輸出。這些發(fā)現(xiàn)均表明Omega-3多不飽和脂肪酸能夠調(diào)控體內(nèi)各種蛋白激酶的活性，同時(shí)能夠促進(jìn)肝臟脂肪酸β-氧化和TG排泄，有助于降低血脂水平。

2.1.2 增加外源性膽固醇的代謝

膽固醇為一種脂溶性物質(zhì)，必須與蛋白質(zhì)結(jié)合形成脂蛋白才能溶解于血液中并在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，而Omega-3多不飽和脂肪酸可以有效降低TC、TG和LDL-C。研究發(fā)現(xiàn)[23]，二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是人體生理學(xué)中最重要的兩種Omega-3多不飽和脂肪酸。Pizzini等[24]研究表明，EPA和DHA可以通過促進(jìn)含有脂蛋白的載脂蛋白B-100的細(xì)胞內(nèi)分解代謝，抑制肝載脂蛋白B的產(chǎn)生，刺激血漿甘油三酯cl發(fā)揮其降血脂的作用。通過脂蛋白脂酶(LPL)的作用，增加VLDL-C 到低密度脂蛋白(LDL)的轉(zhuǎn)化率，降低LDL合成，減輕餐后血脂。Omega-3多不飽和脂肪酸主要是通過抑制甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白-1(srebp-1)介導(dǎo)的途徑，包括激活核轉(zhuǎn)錄因子、肝細(xì)胞核因子-4α(hnf4a)、法尼索樣X受體、肝X受體(lxr)和過氧化物酶體增殖物激活，進(jìn)而調(diào)節(jié)體內(nèi)膽固醇水平[24]。

2.2 降低TG水平

Arca等[25]研究認(rèn)為，Omega-3多不飽和脂肪酸在對于高TG水平所引起的心血管疾病中具有重要作用。在正常情況下，內(nèi)源性脂質(zhì)在肝臟中被包裹成以TG為主要成分的VLDL-C顆粒，在腸道中被吸收的膳食脂質(zhì)并入為乳糜微粒，當(dāng)脂肪和肌肉組織中的LPL水解TG時(shí)，乳糜微粒被迅速清除，釋放用于細(xì)胞代謝活動(dòng)的游離脂肪酸(FFA)，這個(gè)過程中留下了乳糜微粒的殘留物。極低密度脂蛋白(VLDL)同樣被水解，在血液中留下殘余VLDL顆粒和中密度脂蛋白(IDL)顆粒，這些顆粒體積較小，富含膽固醇酯，LPL活性決定了循環(huán)中富含TG脂蛋白的水平。高脂血癥的主要原因?yàn)長PL缺乏，導(dǎo)致VLDL和LDL水平升高。Omega-3多不飽和脂肪酸下調(diào)肝臟VLDL的產(chǎn)生，還通過上調(diào)肝臟、脂肪組織、心臟和骨骼肌中脂肪酸的β-氧化來減少非酯化脂肪酸的數(shù)量；在周圍組織中Omega-3多不飽和脂肪酸增加脂肪細(xì)胞、心肌和骨骼肌細(xì)胞對于脂肪酸的吸收，并通過抑制炎癥來抑制脂肪組織中非酯化脂肪酸的脂解釋放，進(jìn)而降低TG水平[26]。

2.3 對于LDL、HDL、VLDL的作用機(jī)制

Parker等[27]研究結(jié)果表明，Omega-3多不飽和脂肪酸降低了肝臟脂肪含量，導(dǎo)致肝臟產(chǎn)生的VLDL減少，可能是增加脂肪酸氧化以降低肝臟TG和VLDL產(chǎn)生底物的可用性，通過降低底物的可用性來降低VLDL的產(chǎn)生。Omega-3多不飽和脂肪酸含量增加會(huì)增強(qiáng)個(gè)體對于脂蛋白的清除能力，通過增加內(nèi)皮表面的LPL活性來降低LDL、VLDL的含量[28]。Oscarsson等[29]研究了Omega-3多不飽和脂肪酸在人體中降低血脂水平的作用機(jī)制，結(jié)果表明Omega-3多不飽和脂肪酸降低血漿中載脂蛋白A的水平，載脂蛋白A為內(nèi)源性激活因子，為LPL的內(nèi)源性抑制劑，能夠降低血漿中HDL和TG的水平。

Rahmani等[30]研究結(jié)果表明，Omega-3多不飽和脂肪酸的大量攝入可使單個(gè)核細(xì)胞的lp mRNA和ox-ldl mRNA表達(dá)水平下降，顯著改善了VLDL-C和超低密度脂蛋白的基因表達(dá)，脂質(zhì)分布和氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物，顯著提高血漿總抗氧化能力，顯著降低MDA水平，改善血脂水平。

pcsk9主要由肝臟產(chǎn)生，與肝細(xì)胞表面的LDL受體進(jìn)行結(jié)合，使LDL受體降解，血漿中LDL水平升高。有研究表明[31]，Omega-3多不飽和脂肪酸還可以通過抑制pcsk9機(jī)制來調(diào)節(jié)體內(nèi)的脂質(zhì)代謝。同時(shí)，Omega-3多不飽和脂肪酸也可與其他降脂藥物進(jìn)行相互作用，且不影響肝功能[31]。目前已有人正在研究一種富含游離脂肪酸形式的Omega-3多不飽和脂肪酸藥物，已證明具有降低TG和LDL水平、升高HDL水平的作用，不僅在高脂血癥中具有良好療效，而且對于心血管疾病和高脂血癥引起的各類并發(fā)癥都具有一定的調(diào)控作用[32]。

3 結(jié)束語

Omega-3在高脂血癥中的作用機(jī)制主要為增加外源性膽固醇代謝，減少內(nèi)源性膽固醇生成，抑制肝臟膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因的表達(dá)，抑制肝臟載脂蛋白的產(chǎn)生。雖然目前已有研究發(fā)現(xiàn)Omega-3多不飽和脂肪酸會(huì)進(jìn)一步抑制pcsk9的表達(dá)，且pcsk9在LDL的降解中具有重要作用，但pcsk9在血脂代謝中的作用機(jī)制研究較少，因此被認(rèn)為是高脂血癥的又一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。Omega-3多不飽和脂肪酸在降血脂方面作用機(jī)制復(fù)雜，除現(xiàn)有的機(jī)制通路研究，可能存在其他通路，有待于進(jìn)一步研究。Omega-3多不飽和脂肪酸在高血糖、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病的改善和治療上具有巨大的應(yīng)用前景。