李曼，劉麗萍，竇鑫，劉亞杰，谷鴻秋

2018年Stroke雜志刊登了一篇題目為“Post-thrombolysis recanalization in stroke referrals for thrombectomy：incidence，predictors，and prediction scores”的文章，下面就該研究做一介紹。

1 研究背景

自2015年以來，在靜脈溶栓基礎(chǔ)上進(jìn)行機(jī)械取栓即橋接治療，已成為大血管閉塞性卒中患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，是否所有患者均需在機(jī)械取栓前行靜脈溶栓治療，仍然存在爭議：①溶栓后的早期再通率尚不明確；②溶栓可能對無法再通的患者有害；③對于血管再通可能性極大的患者，沒有必要再行機(jī)械取栓。該研究旨在確定機(jī)械取栓患者溶栓后早期再通率及再通的預(yù)測因素，并推導(dǎo)出可用于臨床試驗設(shè)計的早期再通預(yù)測評分。

2 研究方法

該研究應(yīng)用4家具有機(jī)械取栓能力中心的數(shù)據(jù)庫作為衍生隊列，另外4家中心的數(shù)據(jù)庫作為驗證隊列。納入標(biāo)準(zhǔn)均為：①2015年5月-2017年3月由MRI或CT確診的前循環(huán)大血管閉塞性急性卒中患者，確診后行靜脈溶栓；②靜脈溶栓應(yīng)用rt-PA 0.9 mg/kg；③機(jī)械取栓前行血管再通評價。

主要收集的臨床數(shù)據(jù)包括：年齡、性別、血管危險因素、入院NIHSS評分、發(fā)病至開始靜脈溶栓時間、開始溶栓至開始早期血管再通評價時間等。收集的影像數(shù)據(jù)包括：①血管閉塞位置，分為4類：頸內(nèi)動脈T或L型閉塞，M1近端，M1遠(yuǎn)端，M2段；②血栓長度，通過磁敏感血管征（susceptibility vessel sign，SVS）來判定，SVS是在MRI-T2*上顯示血栓的一個特定標(biāo)志物；③病灶損傷程度應(yīng)用DWIASPECTS評分評價。

早期再通評價：在所有納入中心，患者均開始靜脈溶栓后就盡可能快速地轉(zhuǎn)送至行機(jī)械取栓治療。因此，一般在為患者機(jī)械取栓而行首次顱內(nèi)血管造影時進(jìn)行了早期再通評價。一些病情改善或是惡化的患者，是通過CTA或MRA非侵入性血管造影來評價的。本研究采用血管早期再通失敗作為結(jié)局，通過單因素和多因素分析來確定早期再通失敗的獨立預(yù)測因子，通過以下3個步驟來建立預(yù)測評分：

·根據(jù)衍生隊列確定血管早期再通失敗的獨立預(yù)測因子；

·建立預(yù)測評分：基于上一步多變量分析中的回歸系數(shù)大小，選擇變量制訂靜脈溶栓阻力評分（score For Intravenous Thrombolysis Resistance，F(xiàn)IRE）；

·驗證評分：在衍生隊列進(jìn)行內(nèi)部交叉驗證，在驗證隊列中進(jìn)行外部驗證。

對于在MRI-T2*上未顯示SVS或進(jìn)行了CT/CTA檢查代替MRI檢查的患者，應(yīng)用上述步驟推導(dǎo)出一個相似的評分。

表1 預(yù)測早期再通失敗的6分量表（FIRE-6）及4分量表（FIRE-4）

3 研究結(jié)果

衍生隊列（n=633）和驗證隊列（n=474）的基線數(shù)據(jù)如高血壓、入院NIHSS評分、發(fā)病至靜脈溶栓時間、血管閉塞位置等存在顯著差異。在衍生隊列和驗證隊列中，血管早期再通率分別為19.6%（95%CI16.7%～22.9%）和17.9%（95%CI14.7%～21.6%）（P=0.49）。

在顯示SVS征的患者（n=498）中，多變量分析結(jié)果顯示，血管早期再通失敗的獨立預(yù)測因子包括：血栓長度（P＜0.01）、閉塞位置（P=0.01）和轉(zhuǎn)運模式（P＜0.01）?；谶@些變量推導(dǎo)出的6分評分量表FIRE-6（表1），隨著分?jǐn)?shù)增高，早期再通失敗的可能性越大，得分從0分到6分，早期再通失敗率從20%升至98%，該量表對早期再通失敗有很強(qiáng)的預(yù)測判別能力（ROC曲線下面積即C值為0.854），并在內(nèi)部交叉隊列和外部隊列中得到了很好的驗證（C值分別為0.854和0.888）（圖1）。

在無SVS或基于CT成像檢查的患者，多變量分析顯示預(yù)測血管早期再通失敗的獨立預(yù)測因子為：轉(zhuǎn)運模式（P＜0.01），閉塞位置（P＜0.01）和NIHSS評分（P＜0.01）。推導(dǎo)出的4分評分量表FIRE-4（表1），隨著分?jǐn)?shù)從0分到4分，早期再通失敗率從40%升至100%（圖1）。FIRE-4也顯示出良好的預(yù)測判別能力，并同樣在內(nèi)部交叉隊列和外部隊列得到了很好的驗證。

兩種評分量表的高分?jǐn)?shù)預(yù)測血管早期再通失敗的特異性均＞90%，因此可以基于較高分?jǐn)?shù)來指導(dǎo)治療決策，而低分?jǐn)?shù)則不能可靠地預(yù)測早期再通失敗。

圖1 隨著FIRE-6和FIRE-4量表分?jǐn)?shù)的增加，血管早期再通失敗率的變化

4 研究結(jié)論

該研究闡述了腦大血管閉塞患者在接受靜脈溶栓治療的基礎(chǔ)上，接受機(jī)械取栓治療有較高的早期再通率，提示了在當(dāng)前卒中治療中靜脈溶栓所帶來的益處。其次，研究還發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓后血管再通主要取決于血栓長度、血管閉塞位置及從靜脈溶栓到機(jī)械取栓之間的時間。

另外，推導(dǎo)出的兩種評分量表對于預(yù)測血管早期再通失敗均有較高的特異性，但對于預(yù)測早期再通卻沒有。該研究的發(fā)現(xiàn)可為后續(xù)臨床試驗設(shè)計提供參考。

5 Q&A

Q1：什么是預(yù)測模型？

A1：預(yù)測模型（clinical prediction model），又稱危險評分（risk score），是指應(yīng)用多因素模型估算發(fā)生某疾病的概率或?qū)戆l(fā)生某結(jié)局的概率[1-2]，包括診斷模型（diagnostic model）和預(yù)后模型（prognostic model）。診斷模型關(guān)注的是基于研究對象的臨床癥狀和特征，診斷當(dāng)前患有某種疾病的概率，多見于橫斷面研究；預(yù)后模型關(guān)注的是在當(dāng)前疾病狀態(tài)下，未來某段時間內(nèi)疾病復(fù)發(fā)、死亡、傷殘以及出現(xiàn)并發(fā)癥等結(jié)局的概率，多見于隊列研究。

Q3：衍生隊列與驗證隊列部分基線數(shù)據(jù)不匹配，會影響研究結(jié)果嗎？

A3：數(shù)據(jù)不匹配不會影響研究結(jié)果。當(dāng)衍生隊列與驗證隊列基線不匹配時，如仍具有較好的預(yù)測價值，則說明該模型具有良好的普遍性及有效性。由于預(yù)測模型的效果極有可能因基線人群背景的改變而發(fā)生變化，完整的預(yù)測模型研究應(yīng)包括模型的驗證。驗證的內(nèi)容包括模型的內(nèi)部效度和外部效度：內(nèi)部效度體現(xiàn)模型的可重復(fù)性（reproducibility）；外部效度體現(xiàn)模型的普遍性（generalizability）。模型評價中常使用區(qū)分度（discrimination）和校準(zhǔn)度（calibration）兩個常見指標(biāo)[3]。區(qū)分度是指模型區(qū)分是否發(fā)生預(yù)期事件（預(yù)測模型）的能力；校準(zhǔn)度則是評估預(yù)測的概率與實際觀察到的概率的一致性。

Q2：如何選擇預(yù)測因子？

A2：臨床預(yù)測模型中變量篩選有三種策略：①基于文獻(xiàn)報道；②基于統(tǒng)計學(xué)方法；③基于醫(yī)學(xué)專業(yè)知識。建立預(yù)測模型前，研究者通過系統(tǒng)檢索文獻(xiàn)，收集整理已經(jīng)報道的預(yù)測因子以備用。常見的預(yù)測因子篩選策略有兩種：全模型策略和篩選模型策略。全模型策略是指納入所有的潛在因子，可以避免預(yù)測因子的篩選偏倚，但在實踐操作中，全模型難以定義，且納入所有潛在的預(yù)測因子也不切實際。篩選模型策略是借助統(tǒng)計模型評估預(yù)測因子與結(jié)局的關(guān)系，并基于一定的準(zhǔn)則如P值等來篩選變量。在變量篩選過程中，不能完全依賴于統(tǒng)計方法，應(yīng)該結(jié)合專業(yè)知識和專業(yè)領(lǐng)域的經(jīng)驗。此外，在確定預(yù)測模型的預(yù)測因子時，應(yīng)將一些實際的因素如指標(biāo)測量的難易程度、測量成本以及應(yīng)用的難易程度等考慮在內(nèi)。

Q4：如何確定預(yù)測模型中的樣本量？

A4：由于預(yù)測模型通常是基于多因素回歸的方法，因此樣本量的估算目前尚無簡單明確的方法。當(dāng)預(yù)測因子的個數(shù)遠(yuǎn)大于結(jié)局事件的個數(shù)時，就有可能過度估計模型的效果。理想情況下，建立預(yù)測模型至少需要幾百個結(jié)局事件，有文獻(xiàn)表明，一個預(yù)測因子保守估計至少需要10個結(jié)局事件。

Q5：如何將多變量分析所得模型轉(zhuǎn)換為評分系統(tǒng)？

A5：該研究中根據(jù)最終得到的多變量模型回歸系數(shù)的大小制訂評分系統(tǒng)。預(yù)測模型轉(zhuǎn)換為評分系統(tǒng)常見兩種方法。第一種是直接將OR值或HR值轉(zhuǎn)換為分?jǐn)?shù)，但OR/HR值代表相對效應(yīng)指標(biāo)，不同變量在模型中的效應(yīng)尺度不同，所以O(shè)R/HR值轉(zhuǎn)換為評分意義不大，且臨床常用的評分系統(tǒng)為加法函數(shù)模型，但OR/HR常為乘法函數(shù)，由此轉(zhuǎn)換而來的評分無法相加。因此，大多數(shù)統(tǒng)計學(xué)家建議將多變量回歸模型中的擬合系數(shù)大小轉(zhuǎn)換為評分分?jǐn)?shù)大小。

Q6：目前的臨床實踐和臨床研究工作中，是否存在動態(tài)模型？

A6：在既往臨床工作中，人們趨于使用最簡單、快速、低廉的評分系統(tǒng)來達(dá)到診斷或是預(yù)后目的。但簡單、快速、低廉的評分系統(tǒng)意味著忽視了大量的信息。目前，動態(tài)模型的建立已經(jīng)在影像工作中得到應(yīng)用，如中國國家神經(jīng)疾病人工智能研究中心研發(fā)的“BioMind天醫(yī)智”，通過系統(tǒng)學(xué)習(xí)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院近十年來接診的數(shù)萬例神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病病例影像，最后能在腦膜瘤、膠質(zhì)瘤等常見腦血管疾病領(lǐng)域的磁共振影像診斷中進(jìn)行高精確率診斷，準(zhǔn)確率已達(dá)到90%以上，相當(dāng)于一個高級職稱醫(yī)師級別的水平[4]。但在臨床預(yù)后研究中，由于研究時長導(dǎo)致隨訪驗證困難，目前尚缺乏相關(guān)動態(tài)模型為主體的相關(guān)研究。