李云云，楊春麗，孫宏俠

(1.長春中醫(yī)藥大學，吉林 長春 130117；2.吉林省人民醫(yī)院，吉林 長春 130021)

垂體瘤卒中是指由于垂體腺瘤出血或梗死，以劇烈頭痛、腦膜刺激征、急性視野缺損及眼肌麻痹為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合征，還會引起機體神經(jīng)功能和內(nèi)分泌功能急性惡化，甚至意識障礙，嚴重時可危及生命。雖然近年來影像學發(fā)展迅速逐漸有垂體瘤卒中報道，但以完全動眼神麻痹為主訴瘤卒中鮮有報道。該病在臨床上易與顱內(nèi)后交通動脈瘤、痛性眼肌麻痹等疾病混淆，現(xiàn)報告1例我院神經(jīng)內(nèi)科的垂體瘤卒中引起完全動眼神經(jīng)麻痹診斷、治療及隨訪資料，并結(jié)合臨床資料、發(fā)病機制、相關(guān)文獻于本病進行系統(tǒng)學習。

1 病歷摘要

患者張某，男，74歲，因“頭痛、視物雙影4 d，伴右側(cè)眼瞼下垂1 d”入院。4 d前無明顯誘因突然出現(xiàn)頭痛，呈悶脹痛，以右顳部及前額為著，伴視物雙影，1 d前出現(xiàn)右眼瞼下垂。病程中無惡心、嘔吐、聲音嘶啞、飲水嗆咳、吞咽困難、言語障礙，以“動眼神經(jīng)麻痹”收入院。既往體健。吸煙史20余年，平均4～5支/d，現(xiàn)已戒10余年；間斷少量飲酒史20余年。查體：血壓150/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，神志清楚，言語流利，右眼瞼下垂，右眼上視、下視、內(nèi)收受限，雙側(cè)瞳孔不等大，右側(cè)瞳孔直徑約5 mm，直接及間接對光反射消失，左側(cè)瞳孔直徑約3 mm，對光反射存在，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。輔助檢查：①心電圖回報:大致正常心電圖；②頭部磁共振：鞍區(qū)可見類圓形異常信號，T1、T2呈高低混雜信號，大小約18 mm×15 mm×16 mm，考慮占位性病變，注意合并出血，建議垂體MR平掃+增強檢查；見圖1。頭部CTA(吉林大學第一醫(yī)院2019年6月17日)：雙側(cè)頸內(nèi)動脈虹吸部管壁略厚，見少許結(jié)節(jié)狀鈣化影。左側(cè)椎動脈較對側(cè)略細，考慮先天發(fā)育。③入院后實驗室檢查：血常規(guī)提示白細胞9.65×109/L，中性粒細胞數(shù)6.47×109/L；甲狀腺功能三項：游離甲狀腺素0.53 ng/dL；離子：鈉135 mmol/L。凝血功能、肝腎功能、血脂、血糖、垂體激素、免疫常規(guī)未見異常。結(jié)合以上癥狀、體征及輔助檢查垂體瘤卒中診斷明確，予脫水降顱壓及對癥治療。患者頭痛持續(xù)不緩解，建議行手術(shù)治療，患者轉(zhuǎn)院行進一步診治。

圖1 鞍區(qū)可見類圓形異常信號，T1、T2呈高低混雜信號，大小約18 mm×15 mm×16 mm

2 討論

2.1流行病學：貝利(Bailey)等于1898年首次提出垂體腫瘤相關(guān)性出血，1950年Brougham等通過對5例患者的臨床研究，將其定義為垂體瘤卒中[1]。流行病學顯示，患病率約為每10萬居民中6.2例，每年發(fā)生率約為每100000中0.17例[2]。超過80%垂體瘤卒中是無癥狀垂體瘤的首發(fā)表現(xiàn)(特別是無功能腺瘤)。據(jù)統(tǒng)計垂體瘤內(nèi)出血的發(fā)生率是其他顱內(nèi)腫瘤的五倍[3]。卒中也可能發(fā)生在非腺瘤性病變中，如垂體炎、顱咽管瘤、Rathke囊腫、蝶鞍結(jié)核和鞍狀轉(zhuǎn)移。當分娩期或產(chǎn)褥期發(fā)生嚴重低血容量事件時，在正常的垂體中甚至也會出現(xiàn)卒中(希恩綜合征)。

2.2發(fā)病機制：垂體瘤卒中的病理生理學尚未完全闡明。垂體瘤本身對能量的要求較高，由于血管生成因子的表達較少或血管密度低，血液供應(yīng)有限，易出血或梗死。任何改變腫瘤血液灌注和腫瘤代謝之間平衡的因素，都會引起急性缺血或梗死。腫瘤或蝶鞍內(nèi)壓力增加導致腫瘤的血液灌注減少，也會導致局部缺血。垂體瘤更容易出血與腫瘤內(nèi)新生血管的易脆性也有關(guān)系。

關(guān)于誘發(fā)因素，研究顯示超過四分之一的患者是由于抗凝劑的使用[4-5]，新型口服抗凝藥也可能與其相關(guān)。使用多巴胺激動劑和雌激素也可能是誘發(fā)因素。據(jù)報道，血管造影和手術(shù)治療，尤其是腦血管造影、心臟或骨科手術(shù)也與垂體瘤卒中發(fā)生有關(guān)。此外，在創(chuàng)傷性腦損傷或垂體放射治療的數(shù)小時或數(shù)天后，可能發(fā)生垂體瘤卒中。也有研究顯示，垂體瘤腫瘤患者在行激素刺激測試后可能會發(fā)生卒中(使用胰島素、TRH、GnRH或GHRH、CRH)，可能是由于測試引起的代謝需求之間的不平衡、垂體瘤內(nèi)的血流調(diào)節(jié)。

2.3臨床表現(xiàn)：垂體瘤卒中其臨床表現(xiàn)可以是急性的或緩慢的(亞急性)，主要取決于出血程度、水腫擴展和壞死演變?；颊叨嘀髟V突然劇烈頭痛、突發(fā)的視覺障礙，伴有嘔吐，嚴重時會出現(xiàn)意識障礙。頭痛的主要部位是眶后或額葉，呈劇烈撕裂樣，止痛藥常效果不佳，性質(zhì)不同于其他常見頭痛患者。

大多數(shù)垂體瘤卒中患者(近80%)表現(xiàn)為一種或多種垂體前葉激素缺乏癥。據(jù)報道，超過70%的患者伴有中樞性甲狀腺功能減退，低鈉血癥的發(fā)生率高達40%，嚴重時產(chǎn)生生命危險。低鈉血癥可能是由于嚴重的腎上腺皮質(zhì)功能減退或下丘腦分泌的抗利尿激素過多。促甲狀腺激素(TSH)和促性腺激素(LH和FSH)降低發(fā)生的幾率分別是50%和75%，僅在垂體壞死后的幾個月具有臨床意義。

垂體瘤卒中引起蝶鞍內(nèi)壓力急劇增加，壓迫門脈循環(huán)、垂體柄和垂體，而導致突發(fā)大面積垂體組織壞死進而導致激素分泌障礙。Zayour等人的研究顯示，血清PRL水平可能是一個極好的指標，與卒中的發(fā)展、垂體功能恢復(fù)呈反比關(guān)系?；颊哐錚RL水平較低時，常提示蝶鞍內(nèi)的壓力較高。減壓手術(shù)后激素缺乏恢復(fù)，其水平可能較低[6]。

多數(shù)患者會出現(xiàn)視力障礙和眼球運動障礙，超過80%的患者有不同程度的視力障礙，偏盲更為常見。眼肌麻痹是由于動眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、滑車神經(jīng)受壓所致。Berlit[7]對412位眼神經(jīng)麻痹患者進行評估，發(fā)現(xiàn)動眼神經(jīng)麻痹占41.7%，最為多見。根據(jù)解剖因素，鞍區(qū)腫瘤膨脹生長時動眼神經(jīng)最易受侵犯[8-11]?？紤]垂體卒中合并完全動眼神經(jīng)麻痹的主要機制，主要有以下幾點：①海綿竇側(cè)壁上瘤體可壓迫動眼神經(jīng)，腫瘤急性出血或梗死時，突增的壓力使動眼神經(jīng)受壓于海綿竇床突間韌帶處，動眼神經(jīng)受損出現(xiàn)癥狀。②與頸內(nèi)動脈發(fā)出供應(yīng)動眼神經(jīng)的血管受壓相關(guān)。目前多認為動眼神經(jīng)海綿竇段血液供應(yīng)主要來自頸內(nèi)動脈腦膜垂體干向外下方發(fā)出的小腦幕動脈，其受壓導致動眼神經(jīng)缺乏滋養(yǎng)血管，進而失去神經(jīng)功能，產(chǎn)生臨床癥狀。此外，患者病程中均有瞳孔改變，考慮不僅與動眼神經(jīng)壓迫所致，而且與對光反射反射弧位置有關(guān)。根據(jù)解剖位置，垂體瘤卒中時可壓迫視交叉處，對光反射通路受阻，導致瞳孔改變。此外還可能與垂體腫瘤組織所致的水腫及顱神經(jīng)血供相關(guān)，目前具體機制不詳，有待進一步研究。根據(jù)英國指南[12]，嚴重的視力受損，以及嚴重且持續(xù)存在的視野缺損是手術(shù)的指征。

垂體瘤卒中的診斷具有挑戰(zhàn)性，特別是潛在的垂體瘤無法診斷，其表現(xiàn)可能是蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)、細菌性腦膜炎或腦梗死。垂體瘤卒中治療的主要問題是入院時可能誤診，導致治療方法不當。因此，詳細詢問患者的病史、頭部影像學檢查可以有助于做出正確的診斷。本例患者表現(xiàn)為頭痛、眼肌麻痹，入院時垂體激素水平在正常范圍內(nèi)，結(jié)合頭顱平掃及增強提示鞍區(qū)占位伴出血，故臨床上及影像學上可確診為垂體瘤卒中。

2.4影像學檢查：MRI或CT可以檢查出垂體腫瘤內(nèi)的出血和(或)壞死。14%～22%的垂體巨腺瘤通常是無癥狀的亞臨床垂體瘤卒中，僅有0.6%～9.0%的病例被診斷為大出血，有嚴重的臨床表現(xiàn)[8-9]。垂體瘤卒中在CT和MRI均顯示典型的鞍內(nèi)和(或)鞍上占位病變，并伴有實體和出血區(qū)域。CT可顯示垂體實質(zhì)在急性期改變，近期出血而在病灶內(nèi)表現(xiàn)為高密度影。在亞急性或慢性期，由于血紅素產(chǎn)物的逐步降解可呈現(xiàn)低密度影，類似于其他具有壞死或囊性成分的病變。CT也能夠鑒別SAH或腦卒中，在急性期診斷中起到關(guān)鍵作用。

垂體瘤卒中的最佳影像學診斷方法是MRI。在臨床癥狀出現(xiàn)后的12～48 h內(nèi)，檢測病灶內(nèi)出血MRI比CT更敏感。T1加權(quán)掃描可以在病灶內(nèi)顯示高信號，主要是由于在病變周圍存在由亞急性出血引起高鐵血紅蛋白聚集。在T2加權(quán)掃描出血區(qū)域經(jīng)常顯示低信號，而囊性區(qū)域的特點是高信號。增強后見明顯強化環(huán)，考慮是由于其周邊有較多的新生肉芽組織和毛細血管所致。MRI也可清楚顯示海綿竇和視交叉壓迫。特殊成像技術(shù)，如T2加權(quán)梯度回波(GE)和彌散加權(quán)圖像(DWI)也可以用于完善常規(guī)MRI成像[10]。T2加權(quán)GEMRI圖像可以識別在急性期和慢性期的垂體大腺瘤的出血灶。由于垂體瘤的反復(fù)出血，這些序列也可顯示出軟腦膜的含鐵血黃素沉著病灶。DWI圖像可早期發(fā)現(xiàn)壞死區(qū)域，腫瘤內(nèi)可見明顯高信號。有些學者報道垂體瘤患者可見蝶竇黏膜增厚[11]。這種增厚并不表示感染性鼻竇炎，也不是外科經(jīng)蝶竇手術(shù)的禁忌證。垂體瘤出血時的神經(jīng)影像學證據(jù)提示為垂體瘤卒中，但不具有特異性，其他鞍狀病變，如腫瘤轉(zhuǎn)移、顱咽管瘤或垂體瘤都與出血有關(guān)，因此與神經(jīng)系統(tǒng)影像學檢查需聯(lián)系臨床及實驗室檢查。

2.5治療方案：垂體瘤卒中最佳治療方法仍有爭議。有意識障礙或視交叉壓迫導致嚴重視力喪失的患者，應(yīng)考慮早期手術(shù)。在出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退的體征或癥狀時，應(yīng)給予氫化可的松(100～200 mg靜脈推注)。氫化可的松的輸注應(yīng)持續(xù)48 h，根據(jù)國際標準逐漸增加劑量(靜脈內(nèi)連續(xù)輸注2～4 mg/h或每6個小時50～100 mg肌內(nèi)注射)[12]。如果無惡心和(或)嘔吐，幾天后也采取口服類固醇療法(氫化可的松10 mg，1片/次，3次/d或25 mg醋酸可的松，1片/次，2次/d)。在視力喪失或眼肌麻痹時，建議地塞米松(4 mg每12小時一次肌內(nèi)注射)聯(lián)合注射小劑量氫化可的松給藥[12]。如果顯示低FT4水平，建議用L-甲狀腺素替代。L-甲狀腺素治療時，可合并出現(xiàn)亞臨床腎上腺皮質(zhì)功能減退，因此，氫化可的松治療應(yīng)在治療之前或同時開始用藥。

研究表明，視神經(jīng)的快速減壓，在有視力障礙尤其是進展迅速的患者中具有良好的預(yù)后[13]。外科手術(shù)減壓可使約一半視力恢復(fù)，約6%～36%視力明顯改善。Rajasekaran等為了確定最佳治療方法提出了診治算法[12]。建議腦垂體瘤卒中的治療應(yīng)基于多學科評估，如內(nèi)分泌、神經(jīng)放射、神經(jīng)外科和神經(jīng)眼科等，當視野嚴重時或意識狀態(tài)障礙時才行手術(shù)治療。Rajasekaran等還引出了垂體瘤卒中分數(shù)(PAS)，應(yīng)在患者入院時完善評估。評估主要基于三個神經(jīng)眼科參數(shù)(視敏度：0、1和2；視野缺損：0、1和2；和眼肌麻痹：0、1、2)和格拉斯哥昏迷評分(GCS：0、2和4)，評分范圍為0到10分，分數(shù)較高表示神經(jīng)眼科損害越嚴重。PAS≥4的患者都必須進行手術(shù)[14]。Jho等提出了垂體中風評分系統(tǒng)：1級：患者無癥狀偶發(fā)垂體瘤卒中(“亞臨床”卒中);2級：患者出現(xiàn)內(nèi)分泌功能障礙；3級：患者主訴頭痛；4級：患者眼肌麻痹；5級：患者突發(fā)視力障礙或意識障礙。研究者認為，1～3級患者內(nèi)分泌功能障礙較易恢復(fù)，分級較高的患者建議早期手術(shù)[15]。本例患者診斷垂體瘤卒中后第2天在顯微鏡下經(jīng)鼻蝶行腫瘤切除術(shù)，術(shù)后第1天頭痛緩解，術(shù)后第30天動眼神經(jīng)麻痹完全恢復(fù)。

2.6預(yù)后:中、長期預(yù)后與垂體損害的病理機制、視神經(jīng)和動眼神經(jīng)的損害以及SAH的發(fā)生相關(guān)。在早期卒中發(fā)生后會出現(xiàn)皮質(zhì)醇缺乏癥的體征和癥狀，甲狀腺功能減退、性功能障礙或生長激素缺乏癥，可能會在數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年內(nèi)逐步發(fā)生。因此，建議患者定期復(fù)查垂體前葉功能。Pal等報道發(fā)生卒中后21.4%的垂體殘余腫瘤在5年后發(fā)生再發(fā)。因此，建議定期對垂體進行影像學檢查。在分泌性和非分泌性腫瘤方面復(fù)方的風險具有可比性，接受放療的患者復(fù)發(fā)風險較低。垂體瘤卒中復(fù)發(fā)較為罕見的，鮮有病例報道，保守治療比手術(shù)治療易復(fù)發(fā)。

垂體瘤卒中診斷和治療至今仍充滿挑戰(zhàn)，通常需要多學科治療方法，主要涉及內(nèi)分泌、神經(jīng)放射、神經(jīng)外科和神經(jīng)眼科等，其結(jié)果難以預(yù)測且復(fù)雜多變。最佳手術(shù)時間及其對視力障礙的影響尚有爭議。當視力障礙急劇進展需要進行外科手術(shù)減壓，大劑量皮質(zhì)類固醇治療或CSF分流裝置通常無效。在確診后7～8 d內(nèi)，視野缺損沒有明顯進展或惡化時可行手術(shù)治療；如果眼科癥狀持續(xù)存在，手術(shù)可以更晚。癥狀較輕時，大劑量類固醇激素治療的為首選方法。垂體功能減退時，可能需要長期激素替代治療，由于長期激素缺陷的治療方法及治療進展報道較少，應(yīng)在中期、長期反復(fù)測定垂體功能。