SAMHD1 因被發(fā)現(xiàn)可以限制人免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）的復(fù)制而引起人們的廣泛關(guān)注。SAMHD1 是一種脫氧核糖核苷三磷酸（dNTPs）水解酶（dNTPase），通過水解細(xì)胞內(nèi)的dNTPs，將其維持在病毒反轉(zhuǎn)錄所需的濃度以下，從而限制逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制。在巨噬細(xì)胞中，SAMHD1 這一生物學(xué)功能使得HIV-1 不能在其中有效復(fù)制。與HIV-1 不同，HIV-2 和一些猴免疫缺陷病毒（SIV）編碼的Vpx蛋白可招募宿主的E3 泛素連接酶CRL4DCAF1，特異性泛素化SAMHD1，使之通過蛋白酶體途徑降解進(jìn)而拮抗SAMHD1 的限制作用。馬傳染性貧血病毒（EIAV）與HIV-1 同屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科慢病毒屬，EIAV 主要感染馬巨噬細(xì)胞并可在其中活躍復(fù)制。EIAV 并不編碼與具有降解人SAMHD1 功能的Vpx同源的蛋白，EIAV 是如何在SAMHD1 存在的巨噬細(xì)胞中建立感染的機(jī)制此前尚不清楚。

近期，《Autophagy》在線發(fā)表了“Equine lentivirus counteracts SAMHD1 restriction by Rev-mediated degradation of SAMHD1 via the BECN1-dependent lysosomal pathway”的研究論文。該研究顯示，馬SAMHD1（EfSAMHD1）可以限制EIAV 的復(fù)制，但其抗病毒活性可以被EIAV 編碼的附屬蛋白Rev 所拮抗，EIAV Rev 通過依賴于Beclin1（BECN1）和PIK3C3，但不依賴于經(jīng)典自噬的溶酶體途徑降解EfSAMHD1 來拮抗SAMHD1 的限制作用。

該研究通過過表達(dá)和敲低EfSAMHD1 的表達(dá)等試驗(yàn)證實(shí)EfSAMHD1 通過抑制EIAV 的反轉(zhuǎn)錄階段來限制病毒的復(fù)制，EfSAMHD1 的dNTPase 活性對其抗病毒功能是必需的。而EIAV 感染可以下調(diào)Ef-SAMHD1 的蛋白表達(dá)；進(jìn)一步篩選發(fā)現(xiàn)，EIAV 編碼的附屬蛋白Rev 具有下調(diào)EfSAMHD1 表達(dá)的功能，EIAV Rev 可與EfSAMHD1 相互作用，將Ef-SAMHD1 從細(xì)胞核重新定位至細(xì)胞漿。利用蛋白降解途徑抑制劑處理共表達(dá)EfSAMHD1 和Rev 的細(xì)胞以及分析EfSAMHD1-Rev 復(fù)合物與溶酶體的共定位，確定了Rev 是通過與III 型磷脂酰肌醇3 激酶（Class III PI3K）復(fù)合物相關(guān)的溶酶體途徑降解EfSAMHD1。為進(jìn)一步探究Rev 降解EfSAMHD1 的分子機(jī)制，該研究以Rev 為誘餌蛋白進(jìn)行了酵母雙雜交試驗(yàn)，篩選到BECN1 和Rev 存在相互作用，BECN1 是Class III PI3K 復(fù)合物的核心成員。該研究通過敲低BECN1 的表達(dá)、免疫共沉淀等試驗(yàn)證實(shí)了BECN1 參與了Rev 介導(dǎo)的EfSAMHD1 的降解。BECN1 最主要的功能是可以調(diào)控細(xì)胞自噬的成核階段，有趣的是，該研究發(fā)現(xiàn)EIAV Rev 并不會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬流的增加，敲除BECN1和PIK3C3，可以阻斷Rev介導(dǎo)的EfSAMHD1 降解，而敲除ATG3、ATG5 和ATG7 卻不能阻斷Rev介導(dǎo)的EfSAMHD1 的降解。

Rev 是慢病毒屬病毒共有的輔助蛋白，其具有保守的介導(dǎo)未完全剪接的病毒RNA 核輸出的功能，本研究首次揭示了EIAV Rev 具有對抗宿主天然免疫限制的功能，而尚未發(fā)現(xiàn)其它慢病毒屬病毒的Rev具有該功能。EIAV Rev 通過劫持宿主蛋白BECN1來拮抗EfSAMHD1，且這種功能與Rev 的核輸出活性相關(guān)，并依賴于Rev 結(jié)構(gòu)域中的復(fù)制非必需區(qū)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)Rev 降解SAMHD1 具有種屬特異性。這是首次報(bào)道慢病毒中Rev 具有兼顧RNA 輸出和抵抗宿主天然免疫的雙重功能，該研究拓展了對病毒-宿主共進(jìn)化的理解。