孫蘇敏，開 鈞，蘇 瑩，李章昊，夏思偉，葛 蒲，張自力,2，3，邵江娟,2,3，張 峰,2,3，鄭仕中,2,3

(南京中醫(yī)藥大學1.江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，2.江蘇省中藥功效物質(zhì)重點實驗室，3.中藥品質(zhì)與效能國家重點實驗室(培育)，江蘇 南京 210023)

肝纖維化是由各種慢性刺激所引起的病理修復(fù)過程，以細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的過度沉積為主要特征。人體長期處于肝纖維化狀態(tài)，肝臟實質(zhì)會逐漸被瘢痕組織所替代，最終引發(fā)肝硬化甚至肝癌。肝星狀細胞(hepatic stellate cell，HSC)是ECM最主要的來源，抑制HSC活化對肝纖維化具有逆轉(zhuǎn)作用[1]。參與HSC活化的信號途徑眾多，如自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、視黃醇和膽固醇代謝等。此外，由枯否細胞、肝竇內(nèi)皮細胞、自然殺傷細胞等分泌的細胞外信號也能進一步激活HSC。

組蛋白乙酰化是目前研究最為廣泛和深入的表觀遺傳修飾之一，在染色質(zhì)重塑和基因調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。新近研究表明，肝纖維化患者體內(nèi)的表觀遺傳修飾與正常狀態(tài)下相比存在顯著差異，例如組蛋白乙?；奈稽c和水平[2]。組蛋白乙?；揎椫饕山M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase，HAT)和組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)兩類酶調(diào)節(jié)，二者失衡會導(dǎo)致病理變化。大量研究表明，HAT與HDAC在調(diào)控HSC增殖和活化過程中發(fā)揮重要作用。同時HDAC抑制劑對于肝纖維化的治療作用也不斷得到證實。鑒于此，該文就近年來組蛋白乙?；诟卫w維化中的研究作一綜述，旨在為肝纖維化的病理機制與相關(guān)治療藥物的研發(fā)提供新視角、新靶標。

1 組蛋白乙酰化概述

組蛋白是染色體基本結(jié)構(gòu)蛋白，大多數(shù)真核細胞中含有 5種類型組蛋白，分別為H1、H2A、H2B、H3和H4。真核生物的組蛋白與DNA一起組裝，形成染色質(zhì)。染色質(zhì)可分為常染色質(zhì)和異染色質(zhì)。常染色質(zhì)結(jié)構(gòu)疏松，處于伸展狀態(tài)，是基因表達活躍的區(qū)域；異染色質(zhì)聚積程度高，結(jié)構(gòu)致密，不利于基因的表達。研究表明，染色質(zhì)的縮合程度，以及最終是形成常染色質(zhì)還是異染色質(zhì)，部分取決于組蛋白的表觀遺傳修飾[3]。因此，從某種程度上來說，組蛋白乙?；ㄟ^調(diào)節(jié)染色質(zhì)的聚合程度，在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

組蛋白乙?；揎検窃诮M蛋白N端尾部的賴氨酸ε位的氨基處加上乙酰基，該過程可逆。組蛋白中富含堿性氨基酸精氨酸和賴氨酸，帶正電荷，可與DNA中帶負電荷的磷酸基團相互作用，形成緊密堆積的異染色質(zhì)。在組蛋白發(fā)生乙?；揎椇螅琋端賴氨酸所帶正電荷減少，促進DNA從組蛋白八聚體上解離，此時核小體結(jié)構(gòu)松弛，形成常染色質(zhì)，促進基因轉(zhuǎn)錄[3]。組蛋白乙?；饕蒆AT和HDAC兩類酶進行調(diào)控，在正常情況下處于動態(tài)平衡。

HAT是將乙酰輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移至組蛋白N端尾部賴氨酸殘基上的一組酶。人和哺乳動物中主要有3個HAT家族: p300/CREB結(jié)合蛋白(p300/CBP)家族、MYST家族和GNAT(GCN5相關(guān)N乙酰轉(zhuǎn)移酶)家族。此外，還包含一些轉(zhuǎn)錄因子和核受體輔激活物[4]。HAT與正常細胞的增殖、分化密切相關(guān)，變異可引發(fā)癌癥等人類疾病。其中，p300/CBP是同源轉(zhuǎn)錄輔激活因子，參與多種細胞過程。MYST家族是一組進化相關(guān)蛋白，其中包含5個重要的人類HAT：MOZ、MORF、HBO1、MOF和Tip60。GNAT家族是在乙酰相關(guān)序列和若干同源區(qū)相似的一類蛋白，主要包含GCN5、PCAF、HAT1、ELP3、ARD1等。HAT除了對組蛋白具有生物活性，對非組蛋白也具有一定活性。此外，賴氨酸乙?；诎|(zhì)和細胞核中還具有許多與表觀遺傳學或基因表達無關(guān)的功能。

HDAC是去除賴氨酸殘基上乙?；囊活惖鞍酌?。迄今為止，已經(jīng)鑒定出18種哺乳動物HDAC。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和作用機理，可將其分為4類：I類HDAC(HDAC 1、2、3和8)，Ⅱ類HDAC(HDAC 4、5、6、7、9和10)，Ⅲ類(Sirtuin家族：Sirt1-Sirt7)和Ⅳ類(HDAC 11)。Ⅱ類HDAC可進一步分為兩個亞組：具有質(zhì)-核穿梭特性的Ⅱa類(HDAC 4、5、7和9)和具有兩段催化區(qū)域的Ⅱb類(HDAC6和10)。Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類為Zn2+依賴型HDAC，并具有相似的去乙?；Y(jié)構(gòu)域，這表明單個化合物可以同時抑制Zn2+依賴型HDAC。而Ⅲ類HDAC在催化過程中依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)[5]。

HDAC與HAT之間存在活性競爭，組蛋白在HAT的催化下通常促進相關(guān)靶基因的表達，HDAC則促使常染色質(zhì)向異染色質(zhì)轉(zhuǎn)化，進而導(dǎo)致基因沉默[3]。當 HAT與 HDAC之間失衡時會引起基因調(diào)控紊亂，此時疾病相關(guān)基因表達失調(diào)可導(dǎo)致癌癥、自身免疫性疾病、慢性炎癥等疾病的發(fā)生。目前組蛋白乙?；揎椪饾u成為疾病治療研究的一大熱點。

2 組蛋白乙?；c肝纖維化

2.1 HAT與肝纖維化當前關(guān)于HAT對肝纖維化治療作用的研究仍在少數(shù)，主要集中在p300。

2.1.1p300在HSC活化與EMT過程中的作用 Dou等[6]創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)p300在高硬度基質(zhì)誘導(dǎo)的人和小鼠的HSC中發(fā)揮重要作用?；|(zhì)硬度為細胞外物理力學因素，由基質(zhì)蛋白過度沉積及交聯(lián)所致。高硬度基質(zhì)通過激活RhoA-Akt信號通路誘導(dǎo)p300核積聚，p300通過表觀遺傳修飾促進α-平滑肌肌動蛋白(a-smooth muscle actin，α-SMA)、結(jié)締組織生長因子以及CXCL12、IL11等一系列促成纖維和腫瘤因子p300依賴性轉(zhuǎn)錄。

隨后的研究表明，p300在HSC向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化過程中對轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)具有雙重作用[7]。TGF-β是最有效的促纖維化因子之一。p300既可作為Smad2/3和WW結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白1從胞質(zhì)轉(zhuǎn)運到細胞核的穿梭體，又可發(fā)揮典型的乙?；饔茫菇M蛋白乙?；⒅厮苋旧|(zhì)以促進TGF-β的表達。此外，TGF-β也可反作用于p300，它在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)過程中通過干擾p300/CBP的募集損害肝細胞核因子1α(hepatocyte nuclear factor 1α，HNF1α)的功能活性[8]。EMT是上皮細胞轉(zhuǎn)化為具有轉(zhuǎn)移和浸潤特性的間充質(zhì)細胞的一種生物學過程，主要受TGF-β信號通路調(diào)節(jié)。HNF1α是調(diào)節(jié)肝臟基因表達的轉(zhuǎn)錄因子之一，它在抑制炎癥、纖維化和EMT過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。p300/CBP作為轉(zhuǎn)錄輔激活因子，不僅能連接轉(zhuǎn)錄因子與基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄裝置，還能發(fā)揮其HAT功能，將染色質(zhì)乙?；蛊浣Y(jié)構(gòu)疏松利于基因轉(zhuǎn)錄。TGF-β不影響HNF1α與DNA的結(jié)合能力，但它阻礙HNF1α與靶基因啟動子上的p300/CBP相互作用。核小體高乙酰化是HNF1α激活組織特異靶基因所必需的，p300/CBP的缺乏使靶基因啟動子內(nèi)HNF1α結(jié)合位點的染色質(zhì)乙酰化水平局部降低，抑制了HNF1α的轉(zhuǎn)錄功能。

2.1.2HIF-1α/p300復(fù)合物參與肝纖維化進程 在肝纖維化進程中多伴隨缺氧現(xiàn)象，缺氧可通過介導(dǎo)慢性炎癥、ECM沉積促進疾病發(fā)生發(fā)展。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1alpha，HIF-1α)是響應(yīng)低氧應(yīng)激的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，HIF-1α有利于HSC的激活，并加快肝纖維化進程。在低氧條件下，p300與HIF-1α之間存在相互作用。HIF-1α在細胞核內(nèi)招募p300，形成HIF-1α/p300復(fù)合體后，再與缺氧應(yīng)答元件結(jié)合，進而實現(xiàn)對靶基因表達的調(diào)控。有研究表明，通過阻斷HIF-1α/p300蛋白與蛋白之間的相互作用，可以抑制HIF的活性[9]。因此，抑制HIF-1α/p300復(fù)合物的形成可能是治療肝纖維化的潛在方法。

2.1.3mTORC1/p300信號通路與肝纖維化 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)與細胞生長、代謝密切相關(guān)，參與自噬過程的多個階段。研究表明，乙酰轉(zhuǎn)移酶p300是mTORC1的新靶點，mTORC1通過磷酸化p300消除其分子內(nèi)抑制而激活p300[10]。p300促使自噬相關(guān)蛋白(LC3、Atg5、Atg7)乙酰化，影響蛋白自噬活性，最終抑制細胞饑餓誘導(dǎo)的自噬并促進細胞脂肪生成。AMPK-mTOR信號通路是調(diào)控自噬的一個重要通路。AMPK是調(diào)節(jié)能量代謝的關(guān)鍵分子，饑餓等狀態(tài)下的細胞AMP/ATP比值增大誘導(dǎo)其激活，AMPK通過抑制mTOR活性促進細胞自噬發(fā)生。研究表明，3種天然產(chǎn)物聯(lián)合抑制AMPK-mTOR信號通路可以通過抑制 HSC自噬發(fā)揮抗肝纖維化作用[11]。p300作為mTOR新發(fā)現(xiàn)的下游靶點，提示其可能通過抑制HSC自噬保護肝纖維化。當然，目前還沒有研究證明這一點，甚至與前文p300促進肝纖維化作用背道而馳，猜測p300可能對肝纖維化存在雙重調(diào)控作用，這還需進一步的研究驗證說明。

綜上所述，p300通過多種途徑參與肝纖維化發(fā)展進程，很可能是抑制肝纖維化的關(guān)鍵靶點。近年來，研究發(fā)現(xiàn)姜黃素、白藜蘆醇、山竹子素等多種天然產(chǎn)物具有調(diào)控p300的功能，可能為肝纖維化的相關(guān)研究提供新的思路和策略。以表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)為例，EGCG是已知的p300抑制劑，且具有減輕肝纖維化和肝損傷的作用，提示其可能通過調(diào)控p300抑制肝纖維化進程。

2.2 HDAC在HSC活化中的作用相比于HAT，研究者將更多的目光放在了HDAC與肝纖維化的相關(guān)研究上。HDAC參與調(diào)節(jié)HSC的激活和肝纖維化病理進程，但在HSC轉(zhuǎn)化過程中，各HDAC的表達并不完全相同。

2.2.1Zn2+依賴型HDAC 早在十年前，Mannaerts等[12]就發(fā)現(xiàn)Ⅰ類HDAC在HSC激活過程中發(fā)揮作用。其中HDAC1、2在HSC激活過程中蛋白表達水平降低，HDAC3幾乎恒定表達，HDAC8則在HSC轉(zhuǎn)分化時被誘導(dǎo)。在隨后的研究中，又證實Ⅱ類HDAC在HSC活化過程中的重要作用[13]。所有Ⅱ類HDAC在HSC活化過程中持續(xù)表達，但HDAC9、10的mRNA表達水平顯著下降。機制研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ類HDAC抑制劑MC1568可通過誘導(dǎo)miRNA-29抑制HSC活性。

有研究指出，在腫瘤壞死因子-α或脂多糖的刺激下，HDAC1可與NF-κBp50/50同源二聚體相互作用，通過抑制人HSC中骨形成蛋白和激活素的跨膜抑制劑(bone morphogenetic protein and activin membrane-bound inhibitor，BAMBI)轉(zhuǎn)錄促進Toll樣受體-4(toll like receptor-4，TLR-4)介導(dǎo)的肝纖維化進程中TGF-β的信號傳導(dǎo)[14]。Li等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中，Ⅰ、Ⅱ類HDAC的mRNA表達水平顯著升高，其中HDAC2的表達增加的最為明顯。siRNA干擾HDAC2表達后，TGF-β1激活的HSC-T6細胞發(fā)生細胞周期阻滯，且I型膠原α1和α-SMA蛋白的表達水平降低。進一步機制研究表明，HDAC2可能通過降低Smad7的表達水平發(fā)揮抗纖維化作用。Qin等[15]研究發(fā)現(xiàn)，HDAC4通過調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的表達影響HSC的活性。MMP屬于內(nèi)肽酶家族，具有降解ECM的功能。它們由靜止的HSC產(chǎn)生，通過釋放生長因子、促進細胞遷移和維持ECM動態(tài)平衡在組織損傷和傷口愈合中發(fā)揮重要作用。當HSC活化時，即使在炎癥刺激下，也無法表達大多數(shù)MMP。在靜息狀態(tài)的HSC中過表達HDAC4能夠抑制IL-1對MMP9和MMP13的活化作用，降低內(nèi)源性MMP9的表達，這證明MMP基因沉默的表觀遺傳學機制依賴于HDAC4。此外，HDAC4在HSC激活過程中可被招募到Sirt1啟動子附近，通過降低組蛋白H3和H4的乙?；揭种芐irt1的表達[16]。Sirt1通過催化過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferater-activated receptor γ，PPARγ)去乙?；种菩∈驢SC活化。據(jù)文獻報道，抑制HDAC1、2、4可誘導(dǎo)活化的HSC凋亡和自噬性細胞死亡[17]。

HSC活化與組蛋白去乙酰化之間另一個聯(lián)系是HDAC7對肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)表達的調(diào)節(jié)[18]。HGF為抗纖維化介質(zhì)，在肝臟中通過多種機制保護肝纖維化和抑制HSC活化。HDAC7可與HGF的啟動子結(jié)合，通過抑制HGF的基因轉(zhuǎn)錄促進纖維化的發(fā)生發(fā)展。Yang等[19]則發(fā)現(xiàn)，HDAC9參與了蝦青素在HSC中的抗纖維化作用。在小鼠HSC激活過程中，HDAC9 的mRNA和蛋白水平顯著增加。肌細胞增強因子2(myocyte enhancer factor 2，MEF2)是誘導(dǎo)HDAC9表達的轉(zhuǎn)錄因子，在HSC轉(zhuǎn)化過程中MEF2a、MEF2c和MEF2d 的mRNA水平也顯著升高。此外，LX-2細胞中的HDAC9經(jīng) siRNA轉(zhuǎn)染沉默后抑制TGF-β1誘導(dǎo)的α-SMA、I型膠原α1等纖維生成基因的表達。

2.2.2NAD+依賴型HDAC 近年來也有不少研究聚焦于Ⅲ類去乙酰化酶Sirtuin家族在HSC活化中的作用，越來越多的證據(jù)表明Sirt1在調(diào)節(jié)肝臟病理生理過程中具有保護作用。Ramirez等[20]報道衰老通過下調(diào)Sirt1的表達加重小鼠酒精性肝損傷和纖維化。血小板衍生生長因子受體α(platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFR-α)可增強TGF-β信號，是影響HSC活化的重要因素之一。c-Myc是促進HSC激活和增殖的重要癌蛋白。腺病毒介導(dǎo)的Sirt1過表達通過降低PDGFR-α和c-Myc的表達水平抑制年長小鼠的HSC激活，而HSC中特異性敲除Sirt1則有利于年輕小鼠HSC的激活。此外，Sirt1通過其介導(dǎo)的果蠅zeste基因增強子同源物2(enhancer of zeste homolog 2，EZH2)去乙?；{(diào)控小鼠HSC中PPARγ的轉(zhuǎn)錄，PPARγ是成纖維細胞轉(zhuǎn)分化和肝纖維化的抑制因子，抑制EZH2或激活PPARγ可能改善Sirt1缺失小鼠的肝纖維化[21]。不僅僅是HSC，在其他可能成為肌成纖維細胞來源的細胞中，例如上皮細胞和內(nèi)皮細胞，Sirt1缺失也會導(dǎo)致更嚴重的器官纖維化。

除Sirt1之外，Sirtuin家族的其他酶也顯示出對HSC激活的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，通過使用抑制劑或shRNA阻斷Sirt2活性可以顯著抑制LX2 、JS1細胞和小鼠HSC中纖維化基因的表達[22]。機制研究表明，Sirt2被抑制后可能通過降低細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)的磷酸化水平影響c-Myc的穩(wěn)定性，而c-Myc的降解不利于HSC的激活。Sirt3則通過TGF-β/Smad信號通路起到抗纖維化的作用，其過表達可顯著抑制LX-2和HSC-T6細胞的活性[23]。Sirt3通過其去乙?；饔眉せ畛趸锲缁?(superoxide dismutase 2，SOD2)，進而減少線粒體內(nèi)活性氧(reactive oxygen species，ROS)的積累，降低Akt活性，最終抑制TGF-β1的產(chǎn)生和分泌。另外，Sirt3介導(dǎo)的糖原合成酶激酶-3β去乙?；赏ㄟ^降解Smad蛋白阻礙肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。此外，Sirt3是琥珀酸脫氫酶(Succinate dehydrogenase，SDH)活性的主要生理調(diào)節(jié)因子，Sirt3缺失使SDH活性降低，此時SDH催化琥珀酸氧化為延胡索酸的能力減弱，琥珀酸濃度升高，蓄積的琥珀酸可通過結(jié)合HSC上的G蛋白偶聯(lián)受體91(G protein-coupled receptor 91，GPR91)激活HSC[24]。

綜上所述，HDAC參與了HSC的激活和肝纖維化的進展。然而，對比研究結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)其中存在一些矛盾之處，例如HDAC9在HSC轉(zhuǎn)化過程中的mRNA水平在Mannaerts等[12]和Yang等[19]的研究中呈現(xiàn)出完全相反的趨勢。研究人員推測這可能因為HDAC基因表達存在動態(tài)變化，亦或是由于肝臟是多種細胞類型組成的混合體，而具體是哪種細胞類型負責HDAC的表達還有待進一步確認。目前關(guān)于HDAC在肝纖維化中的各種特征性認識尚處于起步階段，還需要更深入的研究闡明各單一HDAC在肝纖維化中的確切機制，為以后研制特異性抑制劑、制定治療方案提供更精確的靶點。

3 HDAC抑制劑治療肝纖維化的研究進展

大量研究證實了HDAC在肝纖維化中的調(diào)控作用，因此HDAC很可能是藥物發(fā)揮療效的關(guān)鍵靶點，研究HDAC抑制劑可能是治療肝纖維化的一個重要策略。曲古抑菌素A廣泛抑制Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類HDAC，通過使Smad3/Smad4轉(zhuǎn)錄復(fù)合物失活，并干擾I型膠原啟動子的轉(zhuǎn)錄輔激活因子p300與Smad3結(jié)合發(fā)揮抗EMT的作用[25]。此外，曲古抑菌素A還可以通過提高HSC中賴氨酸乙酰化水平，增加CCAAT增強子結(jié)合蛋白-α(CCAAT enhancer binding protein-α，C/EBP-α)的表達，促進C/EBP-α誘導(dǎo)HSCs凋亡[26]。丙戊酸相比于曲古抑菌素A，特異性更高，毒性也更低。丙戊酸選擇性抑制I類HDAC，通過抑制炎癥、增加組蛋白H4乙酰化水平、抑制細胞因子和ROS、增加Mmp2表達等多種途徑減輕纖維化[27]。此外，丙戊酸還可以通過抑制肝纖維化過程中的EMT影響HSC的激活[28]。Largazole是從藍藻中提取出的環(huán)肽內(nèi)酯類化合物，特異性抑制I類HDAC。相較于曲古抑菌素A和丙戊酸，Largazole更加高效。Largazole通過增加HSC中組蛋白H3和H4的乙酰化水平、抑制TGF-β和血管內(nèi)皮生長因子信號，減少肝纖維化和血管生成[29]。

新近研究評估了8種人類HDAC抑制劑(包含廣譜抑制劑和Ⅰ、Ⅱ類特異性抑制劑)在肝臟炎癥和纖維化的發(fā)生、發(fā)展過程中的作用。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)I類(而非Ⅱ類)HDAC抑制劑可在硫代乙酰胺誘導(dǎo)的小鼠肝細胞應(yīng)激和肝損傷中有效抑制2型細胞因子驅(qū)動的肝炎癥和纖維化[30]。由此可見，相比于Ⅱ、Ⅳ類HDAC，對于Ⅰ類HDAC特異性抑制劑的研究似乎具有更高的臨床價值和意義。

4 結(jié)語

組蛋白乙?；揎検且环N復(fù)雜的調(diào)控機制，迄今為止，我們對于其在肝纖維化中的認識仍處于起步階段。目前關(guān)于HAT在肝纖維化進程中的研究仍在少數(shù)，主要集中在p300/CBP家族，可以明確的是，p300/CBP是抑制肝纖維化的關(guān)鍵靶點。更多的研究集中在HDAC，但機制研究并不深入，不同研究間甚至存在矛盾之處。想要挖掘組蛋白乙?；诟卫w維化中的治療潛力，必須明確HSC、KC、肝細胞等肝臟主要組成細胞在疾病和正常狀態(tài)下HAT和HDAC的表達譜。另一方面，HDACI在肝纖維化實驗?zāi)Ｐ椭械淖饔檬敲鞔_的，其很可能成為防止或減輕肝纖維化不良反應(yīng)的潛在藥物，但非特異性的HDACI仍存在很大的潛在副作用。因此，在之后的研究中有必要權(quán)衡好HDACI的效價與毒性關(guān)系，同時著力于開發(fā)具有更高靶向和選擇性的新型HDACI。綜上所述，組蛋白乙酰化很可能為肝纖維化的病理機制研究和治療藥物的研發(fā)提供新的視角和靶標。