口蹄疫（Foot and mouth disease，F(xiàn)MD）是由口蹄疫病毒（Foot and mouth disease virus，F(xiàn)MDV）感染偶蹄動(dòng)物引起的一種急性、高熱、接觸性傳染病。FMD 被譽(yù)為畜牧業(yè)的“頭號(hào)殺手”。動(dòng)物感染FMDV后，會(huì)產(chǎn)生明顯的炎癥反應(yīng)，引起水皰、高熱等臨床癥狀，但FMDV 刺激產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制尚未明確。天然免疫系統(tǒng)是宿主抵抗病毒入侵的第一道防線。其中NOD 樣受體（NLR）作為模式識(shí)別受體（PRRs）之一，識(shí)別PAMPs（病原體相關(guān)分子模式）或DAMPs（損傷相關(guān)分子模式）并觸發(fā)炎癥小體的組裝，從而激活胱天蛋白酶-1（Caspase-1），分泌IL-1β、IL-18 等促炎細(xì)胞因子，進(jìn)一步調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。而研究較清楚的NLRP3 炎癥小體，包括NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）和胱天蛋白酶-1前 體（pro-caspase-1）， 當(dāng)NLRP3 識(shí) 別PAMPs 或DAMPs 信號(hào)，NLRP3 發(fā)生寡聚通過(guò)N 端PYRIN 招募CARD 結(jié)構(gòu)域，隨后CARD 募集pro-caspase-1，pro-caspase-1 裂 解 為 成 熟 的Caspase-1， 最 終 使pro-IL-1β前體活化為IL-1β，引起炎癥反應(yīng)。而FMDV 對(duì)NLRP3 炎癥小體的活化機(jī)制尚無(wú)報(bào)道。

近期，《RNA Biology》發(fā)表了“NLRP3 inflammasome activation by Foot-and-mouth disease virus infection mainly induced by viral RNA and non-structural protein 2B”的研究論文。該研究闡明了FMDV 對(duì)NLRP3 炎癥小體的活化機(jī)理，同時(shí)揭示了NLRP3 炎癥小體對(duì)FMDV 增殖的抑制作用。有助于我們深入理解病毒的致病機(jī)制，為控制FMD 提供新的理論依據(jù)和防控策略。

該研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MDV 感染小鼠和豬的單核巨噬細(xì)胞、小鼠骨髓源原代巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞后，以劑量和時(shí)間依賴的方式激活NLRP3 炎癥小體。NLRP3 炎癥復(fù)合物的各個(gè)組分，在FMDV 引起NLRP3 炎癥小體活化過(guò)程中起著非常重要的作用。NLRP3 炎癥小體能夠抑制FMDV 的復(fù)制。FMDV 基因組RNA 和非結(jié)構(gòu)蛋白2B 均能刺激NLRP3 炎癥小體的發(fā)生活化。FMDV RNA 能夠誘導(dǎo)NF-κB 活化，上調(diào)NLRP3 和pro-IL-1β的mRNA 轉(zhuǎn)錄，激活NLRP3炎癥小體的活化，產(chǎn)生大量IL-1β。FMDV 2B 通過(guò)細(xì)胞內(nèi)離子升高激活NLRP3 炎癥小體，但不依賴于線粒體活性氧（ROS）和溶酶體組織蛋白酶B，進(jìn)一步證實(shí)NLRP3 炎癥小體是通過(guò)離子流動(dòng)活化的。離子孔道蛋白2B 能夠在細(xì)胞膜上打孔形成離子孔道，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的離子流動(dòng)，從而激活NLRP3 炎癥小體，誘導(dǎo)IL-1β表達(dá)。通過(guò)小鼠和豚鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)了離子孔道蛋白2B 能夠促進(jìn)小鼠產(chǎn)生IL-1β，能夠增強(qiáng)豚鼠免疫FMD 病毒樣顆粒（VLPs）疫苗產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，將可能是FMD VLPs 疫苗理想的同源佐劑。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MDV 非結(jié)構(gòu)蛋白2B 中的aa140～aa145 在形成離子通道過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。通過(guò)氨基酸突變和疏水性質(zhì)的改變，離子孔道蛋白2B 的跨膜區(qū)發(fā)生改變，使2B 不能形成孔道，因此不能激活NLRP3 炎癥小體，因此2B 激活NLRP3 炎癥小體依賴于2B 跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)。

該研究揭示了FMDV 基因組RNA 和離子孔道蛋白2B 激活NLRP3 炎癥小體的機(jī)制，為FMD 疫苗自體佐劑的研制提供了有用的信息，也有助于以NLRP3 炎癥小體為靶點(diǎn)建立有效的FMD 預(yù)防策略。