彭婉舒，馮 偉，王 戈，張延軍

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，遼寧 大連 116011)

糖尿病是以慢性血葡萄糖濃度升高為主要癥狀的代謝性疾病，其發(fā)病率逐年增加，過去3年患病人數(shù)增長了2倍，其中成年人約占1/11[1]。研究[2]表明，伴隨2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)病程進(jìn)展，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病增加，可出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能損害，包括糖尿病相關(guān)認(rèn)知減退(diabetes-associated cognitive decline， DACD)、輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment， MCI)和癡呆；其臨床表現(xiàn)不盡相同，主要表現(xiàn)為言語表述力、記憶注意力等減退[3]， 65歲以上老年T2DM患者更易出現(xiàn)MCI和癡呆[4]。18F-FDG PET/CT可識別早期代謝變化，已廣泛用于診斷癡呆。糖尿病前期患者部分額葉葡萄糖代謝降低[5]；鏈脲佐菌素(streptozocin，STZ)誘導(dǎo)T2DM大鼠海馬、下丘腦、丘腦等腦區(qū)葡萄糖代謝減低[6]；而神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞功能與代謝活性改變可能是腦葡萄糖代謝改變的原因之一。高脂飲食聯(lián)合腹腔注射STZ誘導(dǎo)的糖尿病動物模型可最大程度地模擬人類T2DM，廣泛用于基礎(chǔ)研究。STZ通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入胰島β細(xì)胞，使其壞死，胰島素分泌受限，致體內(nèi)血糖失調(diào)發(fā)生T2DM；但血腦屏障缺乏此轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，故此造模方式不會直接對T2DM相關(guān)認(rèn)知障礙造成影響[7]。本文對糖尿病腦葡萄糖代謝變化與神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)元代謝改變對腦葡萄糖代謝的影響

1.1 神經(jīng)元的能量代謝 大腦所需能量物質(zhì)以葡萄糖為主。腦組織占人體質(zhì)量的2%，卻需要人體消耗葡萄糖的25%來維持其功能[8]。神經(jīng)元周圍包繞的星形膠質(zhì)細(xì)胞是其最好的能量供給站。研究[9]發(fā)現(xiàn)乳酸是神經(jīng)元潛在的能量底物，由星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放，參與三羧酸循環(huán)而產(chǎn)生能量，這表明神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間存在代謝偶聯(lián)。氟脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose， FDG)可反映神經(jīng)元活性，亦可反映神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活性，故FDG代謝表現(xiàn)為不同細(xì)胞活性的總和，而每種細(xì)胞攝取葡萄糖的能力均不相同[10]。

1.2 高血糖環(huán)境神經(jīng)元改變對腦葡萄糖代謝的影響 神經(jīng)元功能及活性影響腦葡萄糖代謝的變化。生理狀態(tài)下，人腦內(nèi)90%以上的能量被神經(jīng)元用于維持細(xì)胞膜的離子泵和神經(jīng)傳遞及其他必要生理活動，18F-FDG PET/CT顯示腦葡萄糖代謝減低與神經(jīng)元變性或數(shù)量減少有關(guān)。研究[11]發(fā)現(xiàn)，STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠的基本病理改變之一是存活神經(jīng)元明顯減少、變性及其興奮性減低。人體內(nèi)高血糖環(huán)境可誘導(dǎo)神經(jīng)祖細(xì)胞受損，致T2DM患者認(rèn)知記憶功能減退[12]。WALDRON等[13]發(fā)現(xiàn)13.5月齡的阿爾茲海默病(Alzheimer's disease， AD)小鼠丘腦葡萄糖代謝減低與神經(jīng)元損傷相關(guān)。側(cè)腦室注射STZ的AD大鼠海馬和紋狀體FDG代謝減低則與神經(jīng)元丟失相關(guān)[14]。

正常生理條件下，當(dāng)乳酸和葡萄糖同時存在時，神經(jīng)元更傾向于將乳酸作為潛在的能量底物[15]；但高糖環(huán)境下神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的代謝方式發(fā)生異常改變。研究[16]發(fā)現(xiàn)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸增加；而腦葡萄糖利用率隨血漿乳酸含量增加而減低[17]，提示糖尿病患者腦葡萄糖代謝減低可能與乳酸含量增加相關(guān)。另外，糖尿病患者體內(nèi)葡萄糖代謝不足以滿足機(jī)體能量需求，產(chǎn)生過多的酮體和乳酸，致神經(jīng)元變性，這也是糖尿病癡呆的重要致病原因之一[18]。

2 星形膠質(zhì)細(xì)胞的代謝對腦葡萄糖代謝的影響

2.1 星形膠質(zhì)細(xì)胞的能量代謝 大腦對能量的需求很高，以維持和恢復(fù)突觸后電位和動作電位等信號傳導(dǎo)過程及神經(jīng)遞質(zhì)的攝取和循環(huán)利用[8]，興奮性神經(jīng)傳遞消耗皮質(zhì)水平大部分的能量，僅谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞即需消耗灰質(zhì)約80%的能量。既往認(rèn)為維持大腦活動的主要能量來源是神經(jīng)元，但許多新發(fā)現(xiàn)[8]使神經(jīng)能量代謝的觀點(diǎn)正從“神經(jīng)中心”向星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元代謝的相互作用方向轉(zhuǎn)變。除了神經(jīng)元，人腦內(nèi)還存在大量神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，其中星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅維持神經(jīng)元正常的生理功能和活動，支持和促進(jìn)神經(jīng)元生長，維護(hù)血腦屏障，還可貯存糖原，參與葡萄糖代謝等[19]。實驗[20-21]證實，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對腦葡萄糖代謝的改變具有極大作用。據(jù)報道[22]，大腦活動期間，并非神經(jīng)元而是星形膠質(zhì)細(xì)胞優(yōu)先攝取葡萄糖。JAKOBY等[20]通過2種熒光葡萄糖類似物(2-Deoxy-2-[(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-D-glucose，2-NBD-glucose)和[6-(N-(7-Nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl)amino)-6-deoxyglucose，6-NBD-glucose]證實，靜息狀態(tài)下，海馬及小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的能力高于神經(jīng)元。大腦內(nèi)突觸釋放的谷氨酸須通過谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1(glutamate transporter-1， GLT-1)和谷氨酸-天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(glutamate aspartatetransporter， GLAST)，從突觸間隙轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)代謝為無毒的谷氨酰胺，而GLT-1存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞膜，主要負(fù)責(zé)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)[21]。GLT-1和GLAST轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酸的過程可引起Na+內(nèi)流，是星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取葡萄糖最為關(guān)鍵的步驟；GLAST或GLT-1基因敲除小鼠經(jīng)外界刺激后皮質(zhì)葡萄糖代謝降低[21]。利用GLT-1激活劑頭孢曲松，可增加小鼠腦組織GLT-1表達(dá)，也增加了全腦、皮質(zhì)和海馬等腦區(qū)FDG代謝[10]。腦葡萄糖代謝在很大程度上取決于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增強(qiáng)有氧糖酵解，即增加葡萄糖利用和乳酸釋放的能力[21]。

2.2 高糖環(huán)境星形膠質(zhì)細(xì)胞代謝改變對腦葡萄糖代謝的影響 研究[23-24]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞亦以葡萄糖為能量供應(yīng)源，同樣對腦葡萄糖代謝做出巨大貢獻(xiàn)。BRENDEL等[23]發(fā)現(xiàn)，C57Bl/6J衰老小鼠腦內(nèi)FDG代謝較年輕鼠增加，與激活神經(jīng)炎癥相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)。研究[24]顯示老年猴腦FDG攝取與小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物11C DPA-713結(jié)合呈正相關(guān)。糖尿病、老齡化、AD等神經(jīng)退行性疾病患者腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)變化亦會影響腦部葡萄糖代謝。膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein， GFAP)和中樞神經(jīng)特異性蛋白(S100 proteins, S100β)是檢測神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分布的生物標(biāo)志物。研究[25]發(fā)現(xiàn)，STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠發(fā)病2周后海馬GFAP和S100β表達(dá)增強(qiáng)，星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活；另有研究[26-27]顯示，糖尿病發(fā)病6周和8周時，海馬GFAP表達(dá)增多，并隨著病程進(jìn)展增加。高糖環(huán)境改變了星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)數(shù)量和相關(guān)標(biāo)記物，也影響了GLT-1的表達(dá)和細(xì)胞代謝方式。糖尿病大鼠建模后第10天腦皮質(zhì)GLT-1功能顯著下降，建模后第16天腦皮質(zhì)GLAST表達(dá)顯著減低[28-29]；而STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠皮質(zhì)GLT-1表達(dá)減低與腦葡萄糖代謝降低的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。正常生理狀態(tài)，星形膠質(zhì)細(xì)胞具有較高的葡萄糖代謝速率，但高糖環(huán)境下星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取糖原減少。SICKMANN等[30]發(fā)現(xiàn)肥胖和糖尿病大鼠模型星形膠質(zhì)細(xì)胞糖原水平減低，糖酵解和三羧酸循環(huán)速率減慢，葡萄糖能量代謝紊亂，致其腦葡萄糖代謝均減低。但LI等[31]研究顯示高血糖增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解，初級星形膠質(zhì)細(xì)胞ATP、糖原含量增加?？傊?，糖尿病患者星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活，其功能代謝方式異常改變，可分解星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元偶聯(lián)，降低糖尿病腦葡萄糖代謝，致糖尿病腦認(rèn)知功能損傷發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述，神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細(xì)胞為參與腦葡萄糖代謝的重要細(xì)胞，在高糖環(huán)境下其功能及代謝活性改變與腦葡萄糖代謝減低密切相關(guān)，可致糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙。隨著研究的深入，未來可針對生理和病理狀態(tài)下不同細(xì)胞攝取FDG的差異，從高血糖環(huán)境細(xì)胞形態(tài)及活性變化的角度進(jìn)一步分析糖尿病患者腦葡萄代謝的變化趨勢，為診斷和緩解糖尿病認(rèn)知功能減退構(gòu)筑理論基礎(chǔ)，并提供解決途徑。