劉美君，崔文鵬，苗里寧，趙晶，周文華

維持性血液透析（MHD）是終末期腎臟?。‥SRD）患者的主要治療方法之一，其在延長了患者生存期的同時也干擾了患者的生活方式與日常作息規(guī)律。隨著透析齡增加，多數(shù)患者會出現(xiàn)睡眠障礙。睡眠障礙降低了MHD患者的生活質量，增加了心血管危險事件的發(fā)生率與全因死亡率［1］。目前睡眠障礙在MHD患者的發(fā)生率超過80%［2］，資料顯示睡眠障礙常見癥狀的發(fā)生率排名依次為：失眠（69%）、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS）（24%）、不寧腿綜合征（RLS）［3］，除此之外尿毒癥毒素也是當前最常見的睡眠障礙癥狀之一，在MHD患者中的發(fā)病率為50%～90%［4］。國內(nèi)外多項研究顯示睡眠障礙的發(fā)生與原發(fā)病、患者心理因素（如：焦慮與抑郁）、生活習慣（如：吸煙）、低清蛋白、高血磷、褪黑素釋放抑制等因素相關［3，5-8］。本文結合當前最新研究，就MHD患者睡眠障礙常見臨床癥狀、相關病因及治療進展做一詳細綜述。

1 MHD患者睡眠障礙的臨床癥狀

1.1 失眠 失眠指盡管有合適的睡眠機會和睡眠環(huán)境，患者對睡眠時間和/或質量不滿足并影響日間社會功能的一種主觀體驗［9］?！吨袊扇耸咴\斷與治療指南》［9］指出失眠常表現(xiàn)為：入睡困難（入睡潛伏期超過30 min）、睡眠維持障礙（整夜覺醒次數(shù)≥2次）、早醒、睡眠質量下降和總睡眠時間減少（通常少于6.5 h），同時伴有日間功能障礙。在ESRD患者中，多數(shù)血液透析合并失眠癥狀的患者未得到充分重視，從而繼發(fā)焦慮、煩躁和抑郁等癥狀，并引起免疫系統(tǒng)受損，心血管疾病的風險增加［10］。誘發(fā)失眠的常見因素有炎癥、代謝性酸中毒、低碳酸氫鹽水平與肌肉痙攣等［11-12］。

1.2 OSAHS OSAHS臨床表現(xiàn)為夜間睡眠過程中打鼾且鼾聲不規(guī)律，呼吸及睡眠節(jié)律紊亂，反復出現(xiàn)呼吸暫停及覺醒或自覺憋氣，日間明顯嗜睡，口干，記憶力下降等［13］。多導睡眠（PSG）監(jiān)測是研究睡眠的重要技術手段，是OSAHS診斷的金標準。研究表明成年人OSAHS發(fā)病率為2%～4%［13］，MHD患者OSAHS發(fā)病率可達50%以上［14］。但目前MHD患者OSAHS的發(fā)病機制尚未明確。國內(nèi)外相關資料指出可能與以下因素有關：（1）脂質代謝異常：浦柳美等［15］利用PSG儀對MHD患者進行睡眠監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白B（ApoB）和總膽固醇（TC）為MHD患者發(fā)生OSAHS的影響因素。同時指出脂質代謝紊亂與OSAHS間有協(xié)同作用。（2）體液超負荷：有研究指出，MHD患者體內(nèi)鈉水潴留導致的液體潴留也可以引起OSAHS［16］。筆者猜測與鈉水潴留導致的喉部解剖形態(tài)改變相關。（3）微炎癥狀態(tài)：MHD患者常存在微炎癥狀態(tài)，即以細胞因子驅動為特征的全身性慢性炎癥。有研究指出OSAHS與MHD患者體內(nèi)炎性因子水平高表達有一定相關性［17］。（4）其他：慢性腎功能不全導致的代謝性酸中毒或患者服用鎮(zhèn)靜催眠藥物等。

1.3 RLS RLS是MHD患者常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，該病多引起腿部肌肉強烈不適，出現(xiàn)難以控制的腿部運動，主要表現(xiàn)為夜間不適感，需要活動緩解。根據(jù)病因RLS可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性RLS兩類，后者主要繼發(fā)于鐵缺乏、貧血、妊娠、風濕性關節(jié)炎和尿毒癥［18］。值得注意的是，繼發(fā)性RLS較原發(fā)性RLS的癥狀更重，患者的生活質量更差［18］。2014年國際RLS研究組織給出了最新修訂版RLS的診斷標準［19］。

RLS在血液透析患者中發(fā)病率高達25%［20］。鐵的缺乏、多巴胺神經(jīng)傳遞的不平衡、中大分子毒素的蓄積均是透析患者RLS的經(jīng)典發(fā)病機制［21］。近年來有研究提出了新的觀點，從基因學角度，SCHORMAIR等［22］發(fā)現(xiàn)德國與希臘ESRD患者發(fā)生RLS與BTBD9基因存在強相關性；2017年，LI等［23］也在中國人群中證明了原發(fā)性RLS與BTBD9基因存在相關性。但一項中國臺灣的研究得出了不同結果，運用全基因組關聯(lián)分析研究（GWAS）法證明僅PTPDR基因與ESRD患者發(fā)生RLS存在一定的關聯(lián)性，其余基因（包括BTBD9）的變異對于ESRD繼發(fā)RLS的影響不大［24］。此外，有研究表明，種族與性別也是RLS的影響因素。與白種人相比，非裔美國人患RLS的風險較低［25］。一項流行病學調(diào)查顯示，RLS在女性中的發(fā)病率約為男性的2倍［26］，這與英國SIDDIQUI等［27］的研究結果一致。另外，德國COLLADO-SEIDEL等［28］的研究發(fā)現(xiàn)RLS與低免疫反應性甲狀旁腺激素水平有關，但具體機制尚未明確。通過對血液透析患者生活習慣的調(diào)查，PATRICK［29］提出乙醇、煙草和咖啡因的攝入會增加發(fā)生RLS的風險。

1.4 尿毒癥皮膚瘙癢 尿毒癥皮膚瘙癢主要表現(xiàn)為身體某一部位皮膚不同程度的瘙癢。15%～49%的患者在透析前即出現(xiàn)此癥狀，在透析患者中的發(fā)病率為50%～90%［30］。MATHUR 等［31］提出尿毒癥皮膚瘙癢是ESRD患者死亡的獨立危險因素，且與患者的抑郁以及睡眠質量有密切聯(lián)系，且只要能將其帶來的影響降低20%，就能顯著提升患者的生活質量。此外，一項透析結果和實踐模式研究對超過6 480例接受血液透析治療患者進行評估后發(fā)現(xiàn)，瘙癢可增加患者的死亡風險［32］。

尿毒癥皮膚瘙癢的發(fā)病機制非常復雜，學者們對于可能的潛在病因提出了許多假說。其中，炎癥在尿毒癥皮膚瘙癢的發(fā)生過程中至關重要，這與在血液透析期間某些細胞因子的釋放有關。FALLAHZADEH等［33］發(fā)現(xiàn)，尿毒癥皮膚瘙癢MHD患者血漿白介素2（IL-2）水平高于無瘙癢癥的患者。除此之外，皮膚干燥、高血清鐵蛋白、高血清鋁、高血磷和高血鈣、白介素31（IL-13）的釋放等均與尿毒癥皮膚瘙癢的發(fā)生有關［34-36］。

2 MHD患者睡眠障礙治療現(xiàn)狀

2.1 認知行為療法（CBT） 改善血液透析患者的心理狀態(tài)值得重視。目前臨床常用的改善患者心理狀況的方法是CBT。CBT是在英國的臨床治療指南中推薦的治療抑郁癥長期病癥患者的療法，包括睡眠教育、睡眠衛(wèi)生、刺激控制、睡眠限制、放松訓練和認知治療［37］。在巴西進行的一項隨機對照試驗中，85例診斷為重度抑郁癥的血液透析患者被隨機分為干預組（接受1名專業(yè)的心理學家為期3個月的CBT治療）和對照組（不做干預），結果顯示干預組睡眠質量有明顯改善［38］。我國學者侯永梅等［39］對103例MHD患者進行為期3個月的CBT治療后發(fā)現(xiàn)，治療時間過短不會明顯改善睡眠障礙癥狀，這可能與MHD患者睡眠障礙病因的復雜性有關。CBT的療效主要體現(xiàn)在其可以有效縮短睡眠潛伏期，減輕睡眠干擾［40］。臨床上血液透析患者抑郁癥的診斷和治療對于腎臟內(nèi)科醫(yī)生以及精神學專家來說均是一項挑戰(zhàn)，因此腎臟內(nèi)科醫(yī)生應密切關注并及時將高危患者轉介給精神科醫(yī)生進行評估，盡早制定個體化的治療方案。

2.2 血液透析 血液透析作為一種腎臟替代治療方法，始于20世紀并得到快速發(fā)展，在改善患者睡眠質量方面有一定的優(yōu)勢［41］，一般通過升高體溫、影響大腦滲透壓失衡導致警覺性下降、固定時間平臥休息可使患者睡眠障礙得到緩解?，F(xiàn)結合國內(nèi)外學者的研究，從以下方面概述血液透析改善患者睡眠情況的進展。

2.2.1 血液透析機的溫度 透析機的工作是一個自動產(chǎn)熱的過程，經(jīng)測量在使用過程中機頂溫度達35～37 ℃，此溫度范圍內(nèi)0.9%氯化鈉溶液可以保持穩(wěn)定的化學結構并安全地輸進患者體內(nèi)。有研究發(fā)現(xiàn)降低透析機的溫度可明顯改善患者的睡眠，其可以有效地縮短入睡時間，從而增加睡眠時間，具體機制與低溫透析降低交感神經(jīng)興奮有關［42］。AYOUB等［43］研究發(fā)現(xiàn)，低溫（35 ℃）透析有利于維持低血壓傾向患者的血流動力學穩(wěn)定，提高透析超濾量。不過，有研究證實低溫透析會引起患者熱量丟失［44］。低溫透析同時監(jiān)測體溫，隨時詢問患者的主觀感受，給予個性化溫度處方，值得在臨床透析中推廣應用。

2.2.2 透析方案 血液透析使用的半透膜只能允許部分小分子和部分中分子通過，無法有效地清除中、大分子毒素，血液灌流的出現(xiàn)，改善了血液透析治療的局限性。血液透析與血液灌流結合通過優(yōu)勢互補，不僅可以提高透析的充分性，同時可以調(diào)節(jié)機體的水、電解質、酸堿度，從而減少各種繼發(fā)癥，緩解睡眠障礙。趙龐艷等［45］對血液透析聯(lián)合血液灌流治療的106例尿毒癥患者觀察后得出，在血液透析治療后期聯(lián)合血液灌流進行治療能有效提高尿毒癥患者血液中有害物質的清除率，同時改善感覺障礙癥狀，這對于睡眠障礙嚴重但血壓較為平穩(wěn)的患者，是更為合適的治療方案。血液透析濾過對甲狀旁腺激素等中分子毒素的清除效果佳，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)血液透析濾過通過改善MHD患者的皮膚瘙癢癥狀，提高患者的睡眠質量［46］。梁榮紹等［47］的研究結果還指出，若減少透析血液濾過次數(shù)可以誘發(fā)睡眠障礙。

相比于傳統(tǒng)血液透析方案，近些年來有研究表明夜間血液透析——高頻率、長時間的透析治療方式能有效調(diào)控患者血壓、改善貧血、提高患者睡眠質量［48-49］。有資料顯示將傳統(tǒng)血液透析治療與夜間透析治療模式（3次/周，每次約7.5 h）對照研究后，發(fā)現(xiàn)患者的生活質量、充分性評分均優(yōu)于對照組［50］。HANLY等［51］將患者轉為夜間透析模式治療后，睡眠呼吸暫停癥狀有所改善，低通氣或呼吸暫停頻率從（25±25）次/h降至（8±8）次/h，睡眠障礙情況較之前好轉。此外，夜間透析對于降低血磷水平較傳統(tǒng)血液透析效果更佳，袁艷輝等［52］通過研究夜間長時間血液透析6個月以上的56例患者發(fā)現(xiàn)，在治療2個月后，患者血磷下降并維持在1.67 mmol/L（平均水平）以下，25%的患者逐漸停服降磷藥物。也有國外學者認為頻繁的夜間透析會導致殘余腎功能的喪失［53］，具體機制目前尚未明確，仍需進一步考證。夜間透析治療模式兼顧了透析治療優(yōu)點，同時降低了治療對患者正常生活和日間工作的影響，有助于ESRD患者的長期生存，可推行性較強。

2.2.3 透析器 在臨床中應根據(jù)患者殘余腎功能與血流動力學狀況，選擇合適的透析器，以減少ESRD患者體內(nèi)蓄積的毒素，從而緩解患者的睡眠障礙。高通量血液透析是指使用高通量透析器（超濾系數(shù)＞20～25 ml·mm Hg-1·h-1）（1 mm Hg=0.133 kPa）通過控制容量的血液透析機透析的一種技術，其具有較強的擴散性能和水力學通透性，能把更多的中大分子量的毒素移除，較低通量血液透析，是一種高效的血液凈化方式。有研究證實高通量血液透析能有效降低血磷、甲狀旁腺激素水平，患者睡眠質量也在治療后得到不同程度的改善［54］，并且有資料顯示，對比低通量透析方式，高通量血液透析在透析充分性、中大分子毒素如β2微球蛋白的清除、改善尿毒癥毒素蓄積等方面有一定優(yōu)勢［55-56］。此外，一項關于新型聚砜膜透析器的臨床研究結果顯示，除了透析液流量和血流量外，透析器膜面積也是影響尿素、肌酐和磷清除的獨立因素［57］。MANDOLFO等［57］的研究進一步發(fā)現(xiàn)血清β2微球蛋白的清除率只與透析器膜表面積增加相關。

2.2.4 血液透析班次 近年來，多項研究證明MHD患者睡眠障礙與血液透析班次間存在一定關系。不同血液透析班次可通過影響患者的新陳代謝、睡眠節(jié)律、夜間褪黑激素的產(chǎn)生加重睡眠障礙［58-59］。MERLINO等［60］指出早班透析患者因為影響了日間代謝更容易出現(xiàn)睡眠障礙，這與SLOAND等［61］的研究結果一致，而SABBATINI等［62］的試驗發(fā)現(xiàn)早班透析降低了失眠的風險。近些年，也有多項研究得出早班透析患者抑郁癥發(fā)生率較高［63-64］。關于午班透析中更容易導致失眠的報道也存在［65］。在關于夜班透析的報道中，大多數(shù)學者認為，對比其他班次，夜班的優(yōu)勢在于抑郁癥發(fā)生率低、低血壓發(fā)生率低、透析充分性高［63，66］。但也不乏研究證實夜班透析存在著劣勢［67］。透析班次與睡眠障礙之間的具體作用機制尚未明確，相關文獻和數(shù)據(jù)較為匱乏。關于調(diào)整透析班次是否能改善患者睡眠障礙尚未有相關數(shù)據(jù)及研究，這一方面需要進行更詳盡的研究。

2.3 藥物治療 藥物治療在MHD睡眠障礙的干預治療中較為常見。最新研究指出MHD患者服用鎮(zhèn)靜催眠藥治療睡眠障礙的比例達30.4%［68］。當前我國最常見的鎮(zhèn)靜催眠藥包括苯二氮類、非苯二氮類、褪黑素受體激動劑等。SASAI等［69］在未行透析治療的普通人群中發(fā)現(xiàn)，使用鎮(zhèn)靜催眠藥物可以提高受試者的心理總分（MCS）。然而，ZHENG等［68］在對我國南方地區(qū)461例血液透析患者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，鎮(zhèn)靜催眠藥的使用與維持性血液透析患者的生理總分（PCS）或MCS分數(shù)無相關性。苯二氮類藥物是最常用的鎮(zhèn)靜催眠藥，其耐受性、成癮性以及不良反應應引起重視。國內(nèi)外學者證實苯二氮類藥物的使用與患者死亡率增加密切相關［70-72］。最近一項對146例連續(xù)性可動式腹膜透析（CAPD）患者（其中31.5%使用苯二氮類藥物或唑吡坦）的研究顯示，使用鎮(zhèn)靜催眠藥的主要人群是老年人與長時間接受CAPD治療的患者，鎮(zhèn)靜催眠類藥物對患者死亡率的影響很小甚至沒有影響［73-74］。目前，鎮(zhèn)靜催眠藥是否能使睡眠障礙的血液透析患者獲益尚無定論，未來需要針對鎮(zhèn)靜催眠類藥物對血液透析患者睡眠障礙以及生活質量的影響進行更多研究。王春花等［75］對具有睡眠障礙的MHD患者的研究證實，谷維素在治療失眠時，與艾司唑侖效果相當，且無明顯不良反應。褪黑素具有抗炎與調(diào)節(jié)睡眠的作用，EDALAT-NEJAD等［76］給予ESRD患者口服外源性褪黑素3 mg持續(xù)6周后觀察到患者睡眠質量有所改善。褪黑素對于普通睡眠障礙患者的治療優(yōu)勢得到了國內(nèi)外臨床工作人員認可，但目前對于褪黑素改善MHD患者睡眠障礙的研究匱乏。

2.4 中醫(yī)治療 國內(nèi)大量研究顯示不同耳穴刺激對MHD患者睡眠質量有明顯改善［77］。吳秀清等［78］使用匹茲堡睡眠質量指數(shù)量表（PSQI）作為評定患者睡眠的量化指標，取耳部神門、心、交感、內(nèi)分泌、皮質下5個穴位，治療1個月后，耳穴干預組患者PSQI總分、睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、日間功能障礙等評分與干預前比較有明顯差異。一項關于耳穴刺激治療兩周的研究得出了同樣的結果［77］，但對比兩項研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)前者的各項PSQI評分指標優(yōu)于后者。應該思考耳壓刺激效果是否與治療時間具有相關性，但目前對于這一內(nèi)容的臨床研究較少。中藥足浴與穴位按摩被證實也可有效改善MHD患者的癥狀困擾，減輕睡眠障礙［79-80］。

2.5 腎臟移植 既往研究顯示，ESRD患者在腎臟移植術后RLS和失眠癥狀有明顯改善［81-82］。一項研究使用便攜式通風工作記錄儀對20例接受腎臟移植后的ESRD患者進行了兩周重復夜間睡眠監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，患者呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）由13.5次/h降低至4.5次/h［83］。然而，SILVA等［84］在對行腎臟移植術后1年的患者進行隨訪調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，患者睡眠質量并無明顯改善，RODRIGUE等［85］的調(diào)查結果也是如此。我國學者在對204例腎臟移植術后患者進行睡眠質量調(diào)查中發(fā)現(xiàn)患者平均PSQI評分（5.81±3.52）分，明顯低于正常值，說明睡眠障礙在腎臟移植術后患者中仍然存在，并指出睡眠質量差與患者健康生活水平質量差相關［86］。這些研究結果互相矛盾，可能與樣本量小或腎臟移植術后觀察時間較短有關，也可能與腎臟移植術后免疫抑制治療降低了患者生活質量以及患者自身基礎疾病進展有關。

3 結論與展望

MHD患者睡眠障礙的發(fā)生是多因素共同作用的結果，包括患者原發(fā)病的進展、生活習慣、心理因素、并發(fā)癥、離子代謝紊亂、毒素蓄積等。相對于以上因素，血液透析治療本身便會對患者睡眠質量產(chǎn)生影響。因此，醫(yī)務工作者應結合患者情況，制定合理的透析方案，確保透析的充分性，使MHD患者在透析治療中獲得最大的利益，減少并發(fā)癥的發(fā)生，降低由于血液透析治療誘發(fā)的睡眠障礙的影響。同時也應密切監(jiān)測患者的心理狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)異常后盡早進行干預。目前國際上對MHD患者的治療觀點尚不統(tǒng)一，未來需要開展多中心、大樣本量關于治療血液透析患者睡眠障礙的臨床試驗，以確定有效的、公認的干預方案從而改善MHD患者的睡眠障礙的現(xiàn)狀，提高患者生活質量。

本文文獻檢索策略：

以“睡眠障礙、血液透析、診斷、治療進展、臨床癥狀”為關鍵詞檢索中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺，以“sleep disorder、dialysis、treatment progress 、clinical manifestation、cause of disease”為關鍵詞檢索PubMed、Web of Science。檢索日期截至2019年1月，共檢索到150余篇文獻。文章納入標準為：包含與維持性血液透析患者睡眠障礙診斷、常見臨床分類及治療相關的文獻。排除文獻中摻雜過多腹膜透析相關內(nèi)容的文獻，最終納入86篇參考文獻。

作者貢獻：劉美君進行文章的構思與設計，文獻/資料整理并撰寫論文；崔文鵬進行文章的可行性分析并負責文章的質量控制及審校；劉美君、趙晶進行文獻/資料收集；劉美君、崔文鵬、苗里寧進行論文的修訂；周文華對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。