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        關(guān)于微生態(tài)活菌制劑取消安全試驗(yàn)的探討

        2020-01-15 02:56:11劉宇羅丹劉洋
        化工管理 2020年6期
        關(guān)鍵詞:活菌制劑毒性

        劉宇 羅丹 劉洋

        (1.東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司 制劑檢驗(yàn)中心,遼寧 沈陽 110027;2.東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司103分廠,遼寧 沈陽110027)

        微生態(tài)制劑,是指運(yùn)用微生態(tài)學(xué)原理,利用對(duì)宿主有益無害的益生菌或益生菌的促生長(zhǎng)物質(zhì),經(jīng)特殊工藝制成的制劑。其中活菌制劑口服進(jìn)入腸道后,可促進(jìn)腸道內(nèi)其他正常菌的生長(zhǎng)繁殖。地衣芽孢桿菌活菌制劑的菌株從人體內(nèi)分離而得,為我國(guó)首次分離的無毒菌株的活菌制劑,經(jīng)研究證明是無毒,安全、有效的國(guó)家一類新藥。

        地衣芽孢桿菌活菌制劑的安全性檢查,根據(jù)《中國(guó)藥典》2015 版三部微生態(tài)活菌制品總論中(第45 頁)安全試驗(yàn)進(jìn)行,方法為小鼠口服灌胃。安全試驗(yàn)是通過動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)行的非特異性毒性檢查,應(yīng)根據(jù)制品的使用途徑和人用劑量確定試驗(yàn)方法。安全試驗(yàn)通過給予動(dòng)物一定劑量的藥物,在規(guī)定時(shí)間內(nèi)觀察動(dòng)物出現(xiàn)的異常反應(yīng)或死亡情況,以判斷藥品中是否存在意外的不安全因素。微生態(tài)活菌制品安全試驗(yàn)為口服灌胃給藥,每次都需要將灌胃針由小鼠口角插入,最終深入胃部,為小鼠被動(dòng)強(qiáng)行給藥。如果在給藥過程中小鼠劇烈掙扎,很容易刺傷食管和內(nèi)臟,即使實(shí)驗(yàn)員再小心操作也無法完全避免小鼠受傷的情況發(fā)生,而且實(shí)驗(yàn)過程中部分小鼠因受驚會(huì)出現(xiàn)炸毛、痙攣等痛苦表現(xiàn),給小鼠帶來極大的傷害。根據(jù)要求實(shí)驗(yàn)小鼠體重必須在18~22g范圍內(nèi),小鼠生長(zhǎng)快,體重很容易超標(biāo),大部分企業(yè)因考慮到實(shí)驗(yàn)成本不可能繼續(xù)飼養(yǎng),超重的小鼠不滿足實(shí)驗(yàn)要求,只能被淘汰處死,這是對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源的一種浪費(fèi),也不符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理要求。況且,每次安全試驗(yàn)要求5只小鼠,安全試驗(yàn)?zāi)壳吧袩o替代方法,每年累計(jì)需要使用成百上千只小鼠,既然微生態(tài)活菌制劑是安全的、對(duì)宿主無害的制劑,是否可以考慮取消活菌制劑的安全試驗(yàn)?

        地衣芽孢桿菌活菌制劑(2013-2018年)安全試驗(yàn)檢驗(yàn)結(jié)果均無異常,小鼠均健康存活體重增加,符合規(guī)定。通過對(duì)2200批產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果歷史數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)可見,生物學(xué)檢驗(yàn)項(xiàng)目、鑒別實(shí)驗(yàn)、雜菌檢查和安全試驗(yàn)均符合規(guī)定,無一例不合格結(jié)果。安全試驗(yàn)即異常毒性試驗(yàn),是指外源性毒性物質(zhì)及意外的不安全因素,通常由生產(chǎn)過程中引入或其他原因所致,不同于藥物本身的毒性特征。是考察藥品在生產(chǎn)過程中引入或藥物降解等導(dǎo)致的毒性,主要和生產(chǎn)工藝水平有關(guān),并非考察藥品本身毒性。WHO生物測(cè)定專家委員會(huì)曾于1997年開會(huì)討論異常毒性檢查的必要性問題,認(rèn)為最初是在沒有實(shí)施GMP情況下為以防萬一設(shè)定該檢驗(yàn)項(xiàng)。隨著現(xiàn)在GMP已經(jīng)發(fā)展成熟,藥廠都沒有出現(xiàn)異常毒性不合格的現(xiàn)象,WHO 也根據(jù)資料分期分批取消該項(xiàng),專家認(rèn)為異常毒性檢查缺乏專屬性和科學(xué)性,其結(jié)果各實(shí)驗(yàn)室間差異極大,與產(chǎn)品質(zhì)量和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物都毫無關(guān)聯(lián),不足以反應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)量。歐美等制藥強(qiáng)國(guó)已經(jīng)逐步取消該項(xiàng)檢驗(yàn),美國(guó)藥典USP41 通則從2019 年1 月1 日已經(jīng)取消2.6.9.Abnormal toxicity異常毒性檢查法。

        藥企為了具備安全試驗(yàn)檢驗(yàn)?zāi)芰?,需要建造?dú)立實(shí)驗(yàn)動(dòng)物樓,配備潔凈區(qū)系統(tǒng)或屏障系統(tǒng)、小鼠IVC籠具、滅菌設(shè)備,專業(yè)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)人員和飼養(yǎng)人員,實(shí)驗(yàn)設(shè)施維護(hù)和動(dòng)物飼養(yǎng)也增加企業(yè)成本支出,如果取消安全試驗(yàn),將大大減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用,降低制藥企業(yè)的檢驗(yàn)成本,節(jié)約人力物力,而且取消后藥品檢驗(yàn)周期由原來七天減少為五天,將縮短物流倉(cāng)儲(chǔ)周期,極大方便藥品生產(chǎn)和銷售,大大節(jié)省了時(shí)間成本,減少企業(yè)生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)負(fù)擔(dān)。

        由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的突出貢獻(xiàn),其自身問題得到了世界的高度關(guān)注,英國(guó)在動(dòng)物福利方面做了大量工作,在1986 年,制訂了《動(dòng)物(科學(xué)方案)法令》,同時(shí)英國(guó)動(dòng)物學(xué)家通過大量的調(diào)查研究提出了“3R原則”,即減少每一次實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中所需要的動(dòng)物數(shù)量,優(yōu)化現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)以減少動(dòng)物所受到的痛苦和傷害,使用其它的手段來取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。為了加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的管理工作,我國(guó)從1988年11月14日開始施行《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例》,至今已經(jīng)三十年,各省市也進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理立法工作,已經(jīng)與國(guó)際接軌。

        微生態(tài)活菌制劑是安全的、對(duì)宿主無害的,而且安全試驗(yàn)?zāi)壳盁o其他可替代方法,為滿足實(shí)驗(yàn)動(dòng)物3R原則“減少、替代、優(yōu)化”要求,盡量減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用,最大限度地節(jié)約實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的資源,加快實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理水平提高,減輕制藥企業(yè)不必要的生產(chǎn)成本負(fù)擔(dān),實(shí)現(xiàn)藥典標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際迅速接軌,取消微生態(tài)活菌制劑安全試驗(yàn),指日可待,勢(shì)在必行。

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