張明杰，孟令勤，張志深，田忠，劉源，楊加鵬

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 第十普通外科，遼寧 沈陽 110004）

胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）是Kausch教授于1909年首次報道[1]，其后經(jīng)許多學(xué)者的多年臨床實踐認證，PD成為治療胰腺癌、壺腹周圍腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。PD是目前腹部外科中操作最為復(fù)雜的手術(shù)，術(shù)后死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率較高。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，PD術(shù)后圍手術(shù)期死亡率明顯下降[2]，但是術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率一直居高不下（30%～50%）[3-4]，常見術(shù)后并發(fā)癥包括胰瘺、術(shù)后出血、術(shù)后胃排空障礙、膽瘺、膽管狹窄等。其中，胰瘺是最常見也是最重要的并發(fā)癥，術(shù)后因胰瘺引起的死亡率高達2%～20%[2，5]。因此，如何能降低甚至預(yù)防胰瘺的發(fā)生一直是研究熱點。近些年來不斷有研究表明，在胰腸吻合口留置胰管引流可以有效降低胰瘺的發(fā)生率[6-8]。留置引流有內(nèi)引流和外引流兩種方法，但究竟是內(nèi)引流還是外引流臨床價值更高，目前臨床上爭議比較大，沒有得到廣泛認可。

本研究采用系統(tǒng)評價方法全面檢索國內(nèi)外關(guān)于胰腸吻合口內(nèi)引流與外引流在胰十二指腸切除術(shù)后療效對比分析的相關(guān)文獻，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗并進行系統(tǒng)評價，對其臨床療效進行定量分析，以對比內(nèi)引流與外引流療效的差異，重點分析對胰瘺的影響，從而為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)方面的客觀依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：胰腸吻合口內(nèi)引流與外引流在胰十二指腸切除術(shù)后療效對比分析的臨床試驗研究；研究結(jié)果包括胰瘺。

排除標(biāo)準(zhǔn)：未設(shè)置對照組文獻；已發(fā)表過的病例報告、重復(fù)研究、綜述、數(shù)據(jù)資料提供不全或太少的文獻，研究結(jié)果未包括胰瘺。

1.2 檢索策略和文獻篩選

計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普和萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫到2019年5月公開發(fā)表的文獻。同時檢索篩選文獻中的參考文獻，確保不遺漏可能納入的文獻。英文檢索詞包括：drainanges，tent，stems，stenting，anastomosis，pancreatic resection，internal，external，PD，PJ，pancreaticogastrostomy Whipple，PF，pancreatic fistula，and pancreatic anastomosis。中文檢索詞包括：引流、胰十二指腸切除術(shù)、胰瘺、吻合、胰腸吻合。所有檢索詞都使用“AND”和“OR”組合，且搜索中包含主題詞與自由詞。搜索由2名研究人員獨立完成且沒有應(yīng)用語言限制。由2名研究員獨立閱讀文題和摘要，初步排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，后進一步閱讀全文進行二次篩選。根據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)對文獻的質(zhì)量進行評價，然后提取符合要求文獻的相關(guān)資料，并進行交叉核對以確保結(jié)果一致。遇到分歧時經(jīng)討論解決，必要時詢問第三名研究者的意見。

1.3 指標(biāo)分析和數(shù)據(jù)提取

首要分析指標(biāo)是胰瘺，次要分析指標(biāo)包括手術(shù)時間、術(shù)中出血量、總并發(fā)癥發(fā)生率、胃排空障礙、膽漏、腹腔感染、切口感染、術(shù)后出血、肺部感染、二次手術(shù)、圍手術(shù)死亡和住院時間等。由2名研究員獨立對納入的文獻提取出以下數(shù)據(jù)：第一作者姓名、文獻發(fā)表時間、研究類型、國家、手術(shù)方式、吻合方式、胰瘺采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)、患者的基本特征、術(shù)中結(jié)果和術(shù)后結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件（Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供）進行Meta分析，并繪制森林圖。首先對納入的研究進行臨床異質(zhì)性分析，若P＞0.1或I2=0說明同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析，若P＜0.1或I2＞0說明存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析。二分類變量采用優(yōu)勢比（OR）或相對危險度（RR）及其95%CI表示。連續(xù)變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）和標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized、mean difference，SMD）及其95%CI表示，發(fā)表偏倚采用漏斗圖表示[9]。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過閱讀文題和摘要，排除綜述、評論、病例報導(dǎo)、會議摘要等不合格文獻后，初步納入文獻11篇，進一步閱讀全文，發(fā)現(xiàn)有兩篇文獻為同一作者同一研究在不同時期發(fā)表的[10-11]，所以予以排除，最終有9篇文獻符合納入標(biāo)準(zhǔn)[12-20]。其中8篇英文文獻，1篇中文文獻，一共1 686例患者，外引流組754例，內(nèi)引流組932例。按照PRISMA聲明的要求，具體文獻檢索流程繪制成PRISMA流程圖[21]。見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征

圖1 PRISMA流程圖

納入文獻的基本特征見表1。納入的9個研究中，4個為隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT），5個為回顧性研究（retrospective study），納入研究的年齡和性別沒有統(tǒng)計學(xué)差異。其中除Ohwada等[22]研究未采用國際胰瘺研究組（International Study Group on Pancreatic Fistula，ISGPF）對胰瘺的定義標(biāo)準(zhǔn)外，其他研究全部采用ISGPF標(biāo)準(zhǔn)。ISGPF將胰瘺分為A、B、C三個等級，因為A級胰瘺臨床癥狀不明顯，甚至無需干預(yù)治療，所以有研究甚至不將A級胰瘺算作胰瘺，只統(tǒng)計B、C級胰瘺[20]。

2.3 Meta分析結(jié)果

本研究首要分析指標(biāo)就是胰瘺發(fā)生率，首先分析所有納入研究的胰瘺發(fā)生率結(jié)果。因為胰瘺診斷標(biāo)準(zhǔn)不同、胰腺質(zhì)地的軟硬不同等都會對術(shù)后胰瘺的發(fā)生率造成影響，所以為了盡量去除干擾因素，分別將采用ISGPF診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究進行亞組分析，同時將RCT研究和回顧性研究，A、B、C三級胰瘺，胰腺質(zhì)地軟硬不同分別進行亞組分析。

2.3.1 術(shù)后胰瘺的分析結(jié)果：由于納入的9篇研究存在異質(zhì)性（P=0.09，I2=41%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，Meta分析結(jié)果見圖2。可見所有納入研究術(shù)后胰瘺發(fā)生率（OR0.02，95%CI0.08～0.3），差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.44）。

2.3.2 采用ISGPF標(biāo)準(zhǔn)胰瘺術(shù)后的分析結(jié)果：對采用ISGPF標(biāo)準(zhǔn)的8篇研究的胰瘺發(fā)生率進行亞組分析，分析結(jié)果見圖3。首先對這8篇文獻進行異質(zhì)性分析（P=0.07，I2=47%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果表明這8篇文獻的胰瘺發(fā)生率（OR0.86，95%CI0.61～1.23）差異同樣沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.41）。

2.3.3 A、B、C三級胰瘺亞組分析結(jié)果：將A、B、C三級胰瘺各自進行亞組分析，同時因為B、C級胰瘺才有臨床表現(xiàn)，對B級和C級胰瘺匯總分析，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，Meta分析結(jié)果見圖4。結(jié)果表明無論是A級（P=0.85），B級（P=0.26），C級（P=0.07）胰瘺，還是B級和C級胰瘺匯總分析（P=0.75），內(nèi)引流組與外引流組都沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

表1 所有納入研究的基本特征

圖2 術(shù)后胰瘺的Meta分析結(jié)果

圖3 采用ISGPF標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后胰瘺的Meta分析結(jié)果

2.3.4 RCT研究和回顧性研究術(shù)后胰瘺的亞組分析結(jié)果：納入的9篇研究有4篇RCT研究，5篇回顧性研究，分別對其進行亞組分析，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，Meta分析結(jié)果見圖5?？梢姛o論是RCT研究（P=0.44），還是回顧性研究（P=0.74），內(nèi)引流組與外引流組術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異都沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.5 胰腺質(zhì)地的亞組分析結(jié)果：因為胰腺質(zhì)地的軟硬不同會影響術(shù)后胰瘺的發(fā)生率，所以對胰腺質(zhì)軟和質(zhì)硬的胰瘺發(fā)生率分別進行亞組分析，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，Meta分析結(jié)果見圖6?？梢姛o論是胰腺質(zhì)軟（P=0.13），還是胰腺質(zhì)硬（P=0.85）術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異都沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.6 次要指標(biāo)的分析結(jié)果：所有次要分析指標(biāo)的分析結(jié)果匯總后見表2。可見，所有次要分析指標(biāo)都沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

3 討論

胰瘺是PD術(shù)后最常見也是最嚴重的并發(fā)癥，因為胰瘺與PD術(shù)后的其他并發(fā)癥都有著直接或者間接的關(guān)系，比如腹腔出血、腹腔感染等。目前，公認的胰瘺的發(fā)生機制主要是胰腸吻合口嚴密性差、胰酶被激活后消化、腐蝕吻合口以及胰腸吻合口附近局部腸襻壓力增加。

為了改善胰腸吻合口的嚴密性，多年來外科醫(yī)生對胰腸吻合方式做了很多改進，但是有研究表明其與PD術(shù)后胰瘺的發(fā)生率并無明顯相關(guān)性[23]。而為了降低胰腸吻合口附近局部腸攆壓力，減輕胰酶消化、腐蝕吻合口，胰腸吻合口引流被應(yīng)用到了手術(shù)當(dāng)中。目前已有研究證實，PD術(shù)中應(yīng)用胰管引流可以降低術(shù)后胰瘺發(fā)生率，尤其在胰瘺高危人群中作用更加明顯[9]。國內(nèi)外學(xué)者目前就胰管內(nèi)引流還是外引流臨床價值更高進行了嘗試性的研究，但研究結(jié)果差異很大，尚未達成共識。有研究認為外引流對比內(nèi)引流降低胰瘺發(fā)生率效果更明顯[14]。因為其認為外引流可以術(shù)后早期就將胰液完全引流出體外，從而避免了其在腸道內(nèi)被過早激活，減少了與吻合口接觸的機會，同時有效減輕了腸腔內(nèi)壓力，較好地保持了吻合口的完整性與嚴密性。但是外引流將胰液完全引出體外，破壞了胰腺的內(nèi)分泌功能，同時外引流增加了相關(guān)的護理難度，也可能會增加腹腔感染的機率，部分患者對腹壁上留置的引流管道存在異物感。針對外引流這些缺點，有學(xué)者認為內(nèi)引流更好一些，已經(jīng)有研究結(jié)果表明，內(nèi)引流對比外引流毫不遜色，并不會增加術(shù)后胰瘺的發(fā)生率[13，15]。而內(nèi)引流并不破壞胰腺的內(nèi)分泌功能，也減少了一根腹腔引流管，相對外引流來說更安全一些。

圖4 A、B、C三級胰瘺的Meta分析結(jié)果

為了進一步明確兩種引流方式究竟哪一種更占優(yōu)勢，我們系統(tǒng)分析了兩種引流方式對術(shù)后并發(fā)癥的影響。結(jié)果表明兩種引流方式術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后其他并發(fā)癥的發(fā)生率同樣沒有統(tǒng)計學(xué)差異。同時因為胰瘺的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同、胰腺質(zhì)地的軟硬不同等都會對術(shù)后胰瘺的發(fā)生率造成影響，所以為了盡量去除干擾因素，我們進行了各種亞組分析，結(jié)果依然表明兩種引流方式術(shù)后胰瘺發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)差異。也就是說，兩種引流方式術(shù)后效果基本是一致的。那么術(shù)中究竟應(yīng)該采取哪種引流方式呢？個人認為這不可一概而論，術(shù)者應(yīng)根據(jù)患者具體情況以及個人經(jīng)驗習(xí)慣綜合考慮、靈活把握，選取自己比較熟練而且對患者比較安全的方式。一般認為，如果胰管直徑較細、胰腺質(zhì)地柔軟時，應(yīng)優(yōu)先選用胰管外引流；而如果胰管擴張明顯、胰腺質(zhì)地硬的非胰瘺高危患者，內(nèi)引流方式也許是更佳的選擇，既可以有效降低術(shù)后胰瘺發(fā)生率，又可避免攜帶外引流管給患者生活造成的不便[14]。

圖5 內(nèi)引流組與外引流組術(shù)后胰瘺發(fā)生率比較的森林圖

圖6 胰腺質(zhì)地對內(nèi)引流組與外引流組術(shù)后胰瘺發(fā)生率影響的森林圖

表2 次要指標(biāo)的分析結(jié)果

圖7 所有納入研究的漏斗圖

本次Meta分析存在一定的局限性，所有納入研究的漏斗圖見圖7，可能影響分析結(jié)果的因素有：（1）限于病種和術(shù)式等的特殊性，相關(guān)研究發(fā)表的文章較少，所以本次Meta分析納入文獻不多。（2）對患者的選取上不同的術(shù)者可能根據(jù)個人不同的手術(shù)習(xí)慣選取，所以患者的選取上也可能存在一定的偏倚。（3）胰瘺及其他主要并發(fā)癥缺乏明確、統(tǒng)一的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4 結(jié)論

胰腸吻合口內(nèi)引流與外引流兩種引流方式對PD術(shù)后并發(fā)癥的影響并沒有統(tǒng)計學(xué)差異，具體使用哪種引流方式，術(shù)者應(yīng)根據(jù)術(shù)中情況綜合考慮，選取自己比較熟練而且對患者比較安全的方式用詞需修改。但是這一結(jié)論尚需要更多前瞻性、多中心、大樣本的隨機對照試驗去驗證，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)方面的客觀依據(jù)。