陳彥臻 吳 堅(jiān) 劉沈林

(江蘇省中醫(yī)院，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京 210029)

髓樣細(xì)胞是人體主要的造血細(xì)胞，由造血干細(xì)胞分化而來，研究顯示其在腫瘤微環(huán)境中具有重要作用，能夠調(diào)控腫瘤細(xì)胞免疫逃逸、腫瘤轉(zhuǎn)移等腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[1]。髓樣細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，可激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)，對(duì)組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)及T細(xì)胞免疫反應(yīng)有重要作用。腫瘤微環(huán)境中髓樣細(xì)胞主要分為巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞和髓源抑制性細(xì)胞(myeloid derived suppressor cells，MDSCs)。MDSCs是骨髓來源的具有免疫抑制作用異質(zhì)性的細(xì)胞群體，是病理狀態(tài)下的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞因分化受阻而聚集的一種骨髓前體細(xì)胞，這些前體細(xì)胞可被腫瘤衍生因子(tumor-derived factors，TDFs)由骨髓募集到外周并活化，是本身不表達(dá)MHC-Ⅱ和CD80等活化細(xì)胞的共刺激分子，在腫瘤組織中大量存在。

腫瘤主要通過分泌化學(xué)信號(hào)和細(xì)胞因子招募多種髓樣細(xì)胞至腫瘤部位。研究表明腫瘤微環(huán)境中的髓樣細(xì)胞——腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage，TAMs)在腫瘤轉(zhuǎn)移前被募集，參與腫瘤發(fā)生發(fā)展、誘導(dǎo)腫瘤血管新生、增強(qiáng)腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸等。而MDSCs則是早在TAMs之前發(fā)揮骨髓前體細(xì)胞作用，發(fā)出信號(hào)，感應(yīng)侵襲并發(fā)揮免疫抑制作用、到達(dá)腫瘤部位，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視和攻擊[2,3]。其發(fā)生較TAMs更早，目前研究尚在探索階段。腫瘤微環(huán)境中MDSCs除顯著抑制免疫反應(yīng)，還可通過多種途徑，從分期、轉(zhuǎn)移和對(duì)化療敏感性等方面促進(jìn)腫瘤血管生成、參與腫瘤細(xì)胞耐藥等介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

1 人腫瘤來源的MDSCs分型

相較于鼠源MDSCs，人源MDSCs表型分析和分離更具復(fù)雜性和挑戰(zhàn)性。由于患者樣本難以獲取，可用于分析的細(xì)胞較少，導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)的功能測定難以執(zhí)行。MDSCs的異構(gòu)性，在人類環(huán)境中不存在反映小鼠CD11b-Gr-1這種相對(duì)簡單統(tǒng)一的標(biāo)記系統(tǒng)，導(dǎo)致各研究在表型定義上高度分歧。由于人腫瘤MDSCs細(xì)胞亞群與嗜中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞表型特征相似，根據(jù)其表型和形態(tài)學(xué)特征主要可分為粒細(xì)胞樣-髓源抑制性細(xì)胞(G-MDSCs，表型為CD33+Lin-HLA-DR-)和單核細(xì)胞樣-髓源抑制性細(xì)胞(M-MDSCs，表型為 CD14+HLA-DR-)兩大亞型，其特征在于單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD11b、單核細(xì)胞分化抗原CD14、成熟單核細(xì)胞標(biāo)志物CD15、骨髓譜系標(biāo)志物CD33和通常在骨髓細(xì)胞中表達(dá)的HLA-DR。將多形核髓源抑制性細(xì)胞(polymorphonucler myeloid-derived suppressor cells，PMN-MDSCs)定義為CD11b+CD14-CD15+或CD11b+CD14-CD66b+，M-MDSCs定義為CD11b+CD14+HLA-DR-/lowCD15，早期骨髓源抑制性細(xì)胞(early-stage MDSCs，e-MDSCs)定義為Lin-(CD3/14/15/19/56)/HLA-DR-/CD33+[2]。不同腫瘤環(huán)境中患者M(jìn)DSCs表達(dá)不同，在黑色素瘤患者中表型為CD14+CD11b+HLA-DRlow/-；非小細(xì)胞肺癌患者中表型為CD11b+CD14-CD15+CD33+；腎細(xì)胞癌患者G-MDSCs表型為CD14-CD15+CD11b+CD66b+[4，5]。CD66b可替代CD15，CD33可替代CD11b，由于M-MDSCs高表達(dá)CD33，而PMN-MDSC為CD33dim[6]。

2 腫瘤患者M(jìn)DSCs的免疫抑制

2.1輔助性與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞( T regulatory cell，Treg ) 與輔助性T細(xì)胞Th17 (T helper17 cells，Th17 )均屬于CD4+T細(xì)胞亞群，Treg表達(dá)CD25和轉(zhuǎn)錄因子Foxp3(forkhead box protein 3)，其主要功能為抑制效應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)及維持機(jī)體免疫耐受。Th17表達(dá)IL-17與維甲酸相關(guān)孤兒受體(retinoic acid-related orphan receptor，ROR)家族中的RORγT，其分泌的IL-17可通過先天性免疫與獲得性免疫系統(tǒng)聯(lián)合的方式促進(jìn)機(jī)體免疫應(yīng)答，在自身免疫與機(jī)體防御反應(yīng)中具有重要作用。Treg與Th17的動(dòng)態(tài)平衡是維持免疫穩(wěn)定的重要機(jī)制，腫瘤患者外周血中的Treg/Th17升高誘發(fā)的腫瘤增殖、逃逸與患者M(jìn)DSCs高表達(dá)密切相關(guān)[7]。

2.1.1G-MDSCs與Th17相互調(diào)節(jié) 目前未有研究指出G-MDSCs與Th17有確切正/負(fù)反饋關(guān)系，但已明確其存在一定程度上的相互調(diào)節(jié)。IL-17為Th17的標(biāo)志性細(xì)胞因子，有研究表明口腔鱗癌患者外周血MDSCs、Th17細(xì)胞增加，IL-17水平升高；乳腺癌患者外周血MDSCs表達(dá)上升，低水平的IL-17可抑制STAT3活化，導(dǎo)致乳腺癌患者G-MDSCs增加，提示IL-17介導(dǎo)STAT3信號(hào)在乳腺癌細(xì)胞中激活[8，9]。在結(jié)直腸癌患者中FOLFOX聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療可降低G-MDSCs頻率，Th17細(xì)胞豐度增加可調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡，表明誘導(dǎo)Th17極化在結(jié)直腸癌化療中有重要作用，Th17的早期改變與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌G-MDSCs頻率和疾病不良預(yù)后密切相關(guān)[10]。炎癥相關(guān)腸癌患者腹腔巨噬細(xì)胞分泌的IL-17可提高粒細(xì)胞G-MDSCs存活率并增強(qiáng)其抑制功能，增加Th17比例，促進(jìn)G-MDSCs積累及炎癥相關(guān)腸癌發(fā)展[11]。

2.1.2M-MDSCs誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生 Treg廣泛存在于腫瘤患者外周血及浸潤組織中，卵巢癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤中Foxp3+Treg的積累將導(dǎo)致患者預(yù)后不良[12]。高水平的IL-10可誘導(dǎo)Treg發(fā)揮抑制功能，影響T細(xì)胞發(fā)育。手術(shù)誘導(dǎo)的M-MDSCs可顯著抑制T細(xì)胞增殖，肺癌患者胸腔鏡術(shù)后表達(dá)CD11b+CD33+HLA-DR-CD14+表型的M-MDSCs較術(shù)前明顯增加，且其積累與Treg增加線性相關(guān)[13]。體外與自體T細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，胸腔鏡術(shù)后肺癌患者的M-MDSCs擴(kuò)增Treg能力更強(qiáng)，提示其作為肺癌患者預(yù)后指標(biāo)優(yōu)于術(shù)前。人結(jié)直腸癌中新發(fā)現(xiàn)的CD39+γδTreg可通過腺苷介導(dǎo)的途徑分泌IL-17A、IL-10、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)等細(xì)胞因子，可能通過趨化作用吸引M-MDSCs從而建立免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，相比CD4+或CD8+Treg具有更強(qiáng)的免疫抑制活性[14]。41例經(jīng)多西他賽化療的前列腺癌患者CD14+HLA-DRlow/-Lin-CD11b+CD33+表型的M-MDSCs明顯高于正常組，其頻率與Treg水平呈正相關(guān)[15]。

2.2降解氨基酸及其關(guān)鍵酶

2.2.1誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，INOS)和精氨酸酶1(arginase 1，ARG1) INOS和ARG1分別是精氨酸代謝和NO產(chǎn)生的關(guān)鍵酶，而與T細(xì)胞活化密切聯(lián)系的L-精氨酸是二者共同的水解底物。T細(xì)胞抗原受體和自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞殺傷受體NKP46、NKP30和FcγRⅢ(CD16)的主要信號(hào)亞單位為CD247，CD247下調(diào)可導(dǎo)致上述受體功能減退，而MDSCs可通過ARG1攝取、消耗和螯合L-精氨酸，影響CD247表達(dá)和T細(xì)胞增殖[16]。表達(dá)環(huán)氧化酶-2的腫瘤高表達(dá)前列腺素E2，其可將MDSCs招募到腫瘤部位，誘導(dǎo)免疫抑制功能，如ARG1表達(dá)[17]。此外，MDSCs還可通過IFN-γ誘導(dǎo)INOS產(chǎn)生NO阻礙IL-2的釋放，從而抑制T細(xì)胞增殖[18]。

胃癌患者外周血、卵巢癌患者腹水MDSCs可檢出大量ARG1及INOS，加速L-精氨酸水解導(dǎo)致其供給不足，抑制T細(xì)胞的增殖與功能[19,20]。卵巢癌患者腹水中STAT3上調(diào)可誘導(dǎo)M-MDSCs中ARG1及INOS表達(dá)。結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者M(jìn)DSCs中INOS和ARG1高表達(dá)，INOS、ROS抑制劑的使用顯著逆轉(zhuǎn)了結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者M(jìn)DSCs對(duì)CD3誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖的抑制作用[21]。

2.2.2吲哚胺2,3雙加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO) 色氨酸分解代謝酶IDO表達(dá)細(xì)胞對(duì)色氨酸的消耗和降解限制了T細(xì)胞與NK細(xì)胞的增殖存活。Caspase募集域包含蛋白9 (Caspase rccruitment domain-containing protein 9,CARD9)是一種在髓細(xì)胞高表達(dá)的適應(yīng)性蛋白，敲低CARD9可通過NF-κB通路增強(qiáng)MDSCs中IDO表達(dá)，減弱肺癌患者M(jìn)DSCs免疫抑制功能[22]。羥拉米定和苯基咪唑中提取的兩種IDO1小分子酶抑制劑在Ⅱ/Ⅲ期人體試驗(yàn)中進(jìn)展最快，其本身活性有限，但可顯著增強(qiáng)免疫原性化療或免疫檢查點(diǎn)藥物的活性[23]。

2.3活化高濃度活性氧(reactive oxygen species，ROS) 在人類腫瘤炎癥環(huán)境中，MDSCs和其他先天免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的高度反應(yīng)性氧化因子ROS和NO會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)并誘發(fā)體細(xì)胞突變，如炎性腸病和幽門螺桿菌感染等[16]。MDSCs因此產(chǎn)生的高ROS炎癥環(huán)境為腫瘤的發(fā)生、腫瘤微環(huán)境的富集和腫瘤的惡性進(jìn)展提供了最佳生態(tài)。當(dāng)慢性炎癥發(fā)展、NO/ROS誘導(dǎo)的MDSCs數(shù)量增加時(shí)，這些效應(yīng)會(huì)顯著增強(qiáng)。MDSCs與活化的T細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等相互作用誘導(dǎo)還原型輔酶Ⅱ氧化酶上調(diào)并使MDSCs產(chǎn)生ROS，使其能夠通過過氧亞硝酸鹽的產(chǎn)生抑制抗原特異性T細(xì)胞。此外，MDSCs產(chǎn)生的ROS和NO可引起T細(xì)胞內(nèi)多個(gè)分子阻滯，原發(fā)性肝癌患者中LOX-1+CD15+PMN-MDSCs明顯高于對(duì)照組及良性組，LOX-1+CD15+PMN-MDSCs升高導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的ROS抑制T細(xì)胞增殖[24]。提示靶向MDSCs的氧化還原調(diào)控在癌癥治療中具有廣泛前景。

2.4高表達(dá)抑制性細(xì)胞因子

2.4.1腫瘤釋放趨化因子 趨化因子通常被認(rèn)為是炎癥誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)分子，其參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個(gè)方面，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長轉(zhuǎn)移，而腫瘤組織中高水平的趨化因子如CC趨化因子配體-2[chemokin(c-cmotif) lig-and 2，CCL2]、CXC趨化因子配體-2[chemokin ( C-X-C motif ) ligand 2，CXCL2]等可通過募集MDSCs抑制免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞通過CXCL2/巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migrationinhibitoryfactor，MIF)-CXC趨化因子受體-2[chemokin ( C-X-C motif ) receptor type 2，CXCR2]信號(hào)傳導(dǎo)在膀胱癌患者腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)MDSCs積累和擴(kuò)展，CXCL2或MIF表達(dá)與腫瘤浸潤性CD33+MDSCs數(shù)量呈正相關(guān)(P<0.01)[25]。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(tumor-associated fibroblasts，TAFs)通過基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(stromal cell derived factor，SDF)及其唯一受體組成的SDF-1/CXCR4通路吸引單核細(xì)胞，并由IL-6介導(dǎo)的STAT3活化誘導(dǎo)其分化為MDSCs，經(jīng)TAF處理的單核細(xì)胞(T-MDSCs)破壞T細(xì)胞增殖，并以STAT3依賴的方式改變T細(xì)胞表型和功能。因此肝癌患者中TAFs衍生的細(xì)胞因子如IL-6和血清趨化因子SDF-1a，誘導(dǎo)MDSCs產(chǎn)生和激活，損害人類抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)肝癌進(jìn)展[26]。

2.4.2過表達(dá)高水平IL-10 IL-10的過度表達(dá)導(dǎo)致Ⅰ型免疫反應(yīng)的強(qiáng)烈抑制反饋，則MDSCs被Ⅰ型免疫過度激活。在卵巢癌患者外周血和腹水中具有典型的MDSCs單細(xì)胞表型CD14+HLA-DR-/low，腹水中檢出大量MDSCs，與IL-6、IL-10及其下游的STAT3活化密切相關(guān)，其豐度與卵巢癌患者預(yù)后不良呈正相關(guān)，其中M-MDSCs水平較高的卵巢癌患者生存率較短[27]。在非小細(xì)胞肺癌患者M(jìn)DSCs中，IL-10產(chǎn)生的B細(xì)胞亞群明顯升高，其絕對(duì)數(shù)量與臨床分期顯著相關(guān)[28]。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)晚期黑色素瘤患者進(jìn)行伊匹單抗單藥治療或伊匹單抗聯(lián)合全反式維甲酸治療，檢測患者M(jìn)DSCs循環(huán)頻率和CD8+T細(xì)胞活化情況。結(jié)果顯示，全反式維甲酸可降低IL-10等免疫抑制基因表達(dá)，抑制MDSCs在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中的免疫抑制作用，患者獲益優(yōu)于伊匹單抗單藥治療[29]。

2.4.3產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor beta，TGF-β) TGF-β是一種免疫抑制效應(yīng)因子，有助于腫瘤微環(huán)境形成，影響免疫治療。MDSCs生成的TGF-β可更有效地抑制T細(xì)胞功能并促進(jìn)T細(xì)胞調(diào)控細(xì)胞表型[30]。結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一種少見類型，其MDSCs抑制IFN-γ和自體CD4+T細(xì)胞增殖分泌，促進(jìn)TGF-β分泌及Foxp3表達(dá)，該病患者HLA-DR-CD33+CD11b+MDSCs比例高于健康對(duì)照組(P<0.05，n=21)[21]。卵巢癌患者血液循環(huán)中的Arg/IDO/IL-10表達(dá)的M-MDSCs和PMN-MDSCs顯著增加，這些亞群在外周血、腹腔液及腫瘤組織等腫瘤免疫微環(huán)境中的存在與TGF-β水平呈正相關(guān)[31]。

2.5其他

2.5.1程序性死亡受體-1(programmed cell death protein-1，PD-1/CD279)/PD-L1軸 多種腫瘤通過上調(diào)腫瘤微環(huán)境PD-L1表達(dá)，持續(xù)激活PD-1/PD-L1信號(hào)通路，抑制T細(xì)胞功能，而MDSCs在晚期癌癥患者中與PD-1/PD-L1信號(hào)高度關(guān)聯(lián)[32]。MDSCs衍生的TGF-β介導(dǎo)的PD-1在CD8+T細(xì)胞高表達(dá)，可抵抗食管癌患者腫瘤微環(huán)境中PD-1/PD-L1的阻斷[33]。全反式維甲酸降低PD-L1表達(dá)，減少晚期黑色素瘤患者M(jìn)DSCs數(shù)量，一定程度地抑制其分化[34]。相對(duì)于血液中其他髓細(xì)胞，G-MDSCs表達(dá)高水平的PD-L1、CD39和CD73且具有較強(qiáng)的免疫抑制活性，可逆轉(zhuǎn)阻斷的PD-1/PD-L1軸[10]。有研究表明，惡性膠質(zhì)瘤患者腫瘤組織中的MDSCs可誘導(dǎo)CD4+效應(yīng)記憶性T細(xì)胞上的PD-1和腫瘤源性MDSCs的PD-L1配體表達(dá)上調(diào)[35]。

2.5.2高豐度腸道菌群 人體腸道中菌群豐富，多聚于結(jié)直腸與口腔。腸道菌群與消化道腫瘤尤其是結(jié)腸癌間的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)，而MDSCs是導(dǎo)致腸道真菌群比例失調(diào)、腫瘤免疫抑制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。熱帶念珠菌培養(yǎng)的骨髓細(xì)胞可在右旋糖酐硫酸酯鈉誘導(dǎo)的組織炎性損傷后異位到固有層細(xì)胞，激活NF-κB、P53等導(dǎo)致腸道功能缺失，腸道菌群負(fù)荷增加，誘導(dǎo)MDSCs分化抑制效應(yīng)T細(xì)胞，促進(jìn)患者結(jié)腸癌發(fā)展[36]。結(jié)腸癌患者腫瘤組織中真菌負(fù)荷影響MDSCs數(shù)量，兩者呈正相關(guān)，提示熱帶念珠菌可誘導(dǎo)MDSCs特性及抑制功能，MDSCs通過人體真菌的高豐度表達(dá)與人類腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。結(jié)合真菌、細(xì)菌的消化道腫瘤患者M(jìn)DSCs研究已成為近年的發(fā)展趨勢(shì)。

3 MDSCs的腫瘤臨床應(yīng)用

MDSCs廣泛存在于腫瘤患者外周血、腹腔液及腫瘤組織，少量存在于脾細(xì)胞。卵巢癌腫瘤組織中PMN-MDSCs頻率明顯高于外周血和腹腔液組；而與腹腔液和健康組相比，外周血中的e-MDSCs水平更高[32]。淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)越低，結(jié)直腸癌患者預(yù)后越差，低LMR患者中可觀察到高表達(dá)的循環(huán)MDSCs[37]；研究表明肝細(xì)胞癌患者外周血MDSCs的相對(duì)數(shù)量、平均數(shù)量均明顯高于對(duì)照組；宮頸癌患者外周血中Lin-/lowHLA-DR-CD11b+CD33+MDSCs比例顯著升高，胃癌患者外周血中CD33+HLA-DR-CD11b+CD15+G-MDSCs和CD33+HLA-DR-/lowCD14+M-MDSCs均顯著升高，且晚期胃癌患者M(jìn)DSCs比例明顯高于早期胃癌患者[19,38-40]。

3.1腫瘤免疫療法的預(yù)測標(biāo)志物 腫瘤患者M(jìn)DSCs與總生存期(overall survival，OS)、無病生存期(disease-free survival，DFS)和無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)縮短相關(guān)，M-MDSC和PMN-MDSC均與生存結(jié)果呈負(fù)相關(guān)，可作為腫瘤患者臨床評(píng)價(jià)預(yù)后的生物標(biāo)志[1]。病變?cè)缙诒O(jiān)測Th17和G-MDSCs數(shù)量改變對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者預(yù)后判斷有重要影響[10]。T細(xì)胞與MDSCs表達(dá)水平的平衡使腫瘤向2型免疫傾斜，可能是預(yù)測膀胱癌復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素，影響肌層浸潤性癌癥患者的死亡率[41]。具有典型CD14+HLA-DRlow/-CD86low/-CD80low/-CD163low/-細(xì)胞表面表型的M-MDSCs在乳腺癌中顯著增加，并與淋巴結(jié)和內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移及臨床分期相關(guān)，可作為評(píng)估乳腺癌進(jìn)展及輔助診斷的新標(biāo)記物[42]。凝集素型氧化LDL受體-1(lectin-type oxidized LDL receptor-1，LOX-1)是PMN-MDSCs獨(dú)特的表面標(biāo)記，LOX-1+CD15+PMN-MDSCs顯著降低和CD4+、CD8+T細(xì)胞增殖可預(yù)測并證實(shí)肝癌患者PMN-MDSCs的免疫抑制能力[24]。在術(shù)前MDSCs水平>1%的總外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)晚期乳腺癌患者中，術(shù)前患者M(jìn)DSCs水平與IL-6含量呈極顯著的正相關(guān)，Ⅳ期患者的總體生存期與其他疾病分期相比明顯更短，與MDSCs水平<1%患者的總PBMCs相比也顯著縮短，提示術(shù)前晚期乳腺癌患者M(jìn)DSCs水平可能作為良好的預(yù)后指標(biāo)[43]。

3.2腫瘤患者的治療靶點(diǎn) 通過減少M(fèi)DSCs數(shù)量、阻斷遷移、誘導(dǎo)MDSCs在人體分化為成熟的骨髓細(xì)胞、抑制其免疫活性等皆是以MDSCs為靶點(diǎn)的腫瘤臨床治療的主要思路。ILC2/IL-13軸[41]和CXCL2/MIF-CXCR2軸[25]在MDSCs聚集可抑制M-MDSCs富集，改善膀胱癌的靶向治療。RUNX1重疊RNA(RUNX1 overlapping RNA，RUNXOR)是一種長鏈非編碼RNA，通過靶向RUNT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子RUNX1成為髓細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控因子。肺癌組織MDSCs中RUNXOR的表達(dá)高于鄰近組織，RUNXOR的敲除可降低MDSCs中ARG1表達(dá)；而RUNX1作為RUNXOR的靶基因在肺癌患者M(jìn)DSCs中表達(dá)下調(diào)。MDSCs中RUNXOR可作為臨床治療靶點(diǎn)，促使MDSCs分化為成熟細(xì)胞，與肺癌患者M(jìn)DSCs誘導(dǎo)的免疫抑制顯著相關(guān)[44]。S100A8/A9是由髓源細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞共同產(chǎn)生的促炎異二聚體，阻斷S100A8/A9及其受體對(duì)胃癌患者M(jìn)DSCs的作用可使T細(xì)胞效應(yīng)功能喪失，S100A8/A9逆轉(zhuǎn)MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制可調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫[45]。已有研究證實(shí)，靶向MDSCs能夠增強(qiáng)肝癌患者模型索拉非尼、免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤功效[46]。

各類激動(dòng)劑、抑制劑、多聚糖及干預(yù)調(diào)控因子等治療方案已逐漸應(yīng)用于靶向MDSCs的臨床診療。干擾素調(diào)節(jié)因子7(interferon regulatory factor 7，IRF7)可抑制G-MDSCs免疫活性，其表達(dá)水平與肺癌患者G-MDSCs的表達(dá)頻率及腫瘤轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)[47]。在MDSC/CD8+T細(xì)胞共培養(yǎng)體系中，肺鱗狀細(xì)胞癌患者CD8+T細(xì)胞凋亡率隨MDSCs比例增加顯著升高，腫瘤細(xì)胞凋亡率明顯下降，高濃度的IFN-γ可顯著降低MDSCs含量[48]。MDSCs對(duì)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體2(TNF-related apoptosis-inducing ligand receptor 2，TRAIL-R2)激動(dòng)劑高度敏感，TRAIL-R2激動(dòng)劑抗體為DS-8273a。DS-8273a靶向TRAIL-R2可選擇性消除MDSCs，在化療前及化療中的頭頸部腫瘤患者外周血中導(dǎo)致MDSCs下降，且并未影響成熟骨髓或淋巴樣細(xì)胞[49]。非小細(xì)胞肺癌患者在接受β-葡聚糖(whole β-glucanparticles，WGP)治療后可抑制CD14+HLA-DRlow/-CD11b+CD33+MDSCs分化及功能，可能在肺癌治療起免疫調(diào)節(jié)作用[50]。采用集落刺激因子-1受體抑制劑PLX3397的前列腺癌患者臨床試驗(yàn)中，與單藥治療相比，T細(xì)胞過繼療法可增強(qiáng)腫瘤浸潤T細(xì)胞，降低外周血MDSCs[51]。一項(xiàng)前瞻性Ⅰb期輔助試驗(yàn)表明，在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中使用西妥昔單抗加用促炎TLR8 激動(dòng)劑可導(dǎo)致單核細(xì)胞向M1表型傾斜，逆轉(zhuǎn)MDSCs對(duì)T細(xì)胞體外增殖的抑制，增強(qiáng)細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答[52]。

3.3其他 胃癌患者分泌的腫瘤來源外泌體(tumor-derived exosomes，TDEs)能夠?qū)iR-107傳遞給HLA-DR-CD33+MDSCs，通過靶向DICER1和抑癌基因PTEN可誘導(dǎo)其擴(kuò)增活化，證實(shí)腫瘤患者體內(nèi)TDEs與MDSCs相關(guān)[53]。對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者單獨(dú)實(shí)施貝伐單抗治療結(jié)果顯示，貝伐單抗治療期間患者M(jìn)DSCs 數(shù)量仍然相對(duì)較低，無顯著變化，提示貝伐單抗與患者生存率無關(guān)[54]。而同樣在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者大腦中發(fā)現(xiàn)，免疫抑制性MDSCs與自我更新的腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells，CSCs)非常接近。高水平CSCs可產(chǎn)生巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)，MIF的上調(diào)以CXCR2依賴性方式增加膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者M(jìn)DSCs免疫抑制酶ARG1表達(dá)，而阻斷MIF則降低ARG1[55]。對(duì)GSCs與腫瘤患者M(jìn)DSCs關(guān)系的研究，或可成為MDSCs在腫瘤免疫治療的突破口。

4 結(jié)語

MDSCs與T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的獲得性不同，其主要與炎癥及抗原處理密切相關(guān)，直接或間接損害CD4+、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的效應(yīng)細(xì)胞功能。除上述機(jī)制外，MDSCs還可能通過分泌高水平的蛋白水解酶如MMPs促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲和擴(kuò)散；頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者組織芯片免疫組化染色分析顯示，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者微血管密度明顯增加，其相關(guān)通路JAK2/STAT3及血管生成因子與MDSCs密切相關(guān)，提示MDSCs可能參與血管生成[56]。各通路、細(xì)胞因子間并非絕對(duì)獨(dú)立，亦存在相互介導(dǎo)或上下游誘導(dǎo)所致的MDSCs免疫抑制。

腫瘤周圍免疫抑制微環(huán)境是腫瘤形成的重要因素，即腫瘤是生長環(huán)境選擇的產(chǎn)物，而非局限于細(xì)胞毒作用，因此考慮患者的免疫狀態(tài)是抗癌的長久之計(jì)。MDSCs生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)將更全面的反應(yīng)患者免疫狀態(tài)，可開發(fā)一系列免疫狀態(tài)標(biāo)記物作為交叉驗(yàn)證線索，結(jié)合遺傳和生物腫瘤參數(shù)，設(shè)計(jì)最佳個(gè)體化治療。將目光從腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞轉(zhuǎn)移至髓樣細(xì)胞，通過選擇性靶向MDSCs、抑制MDSCs免疫抑制活性、考慮其藥理阻斷作用、誘導(dǎo)MDSCs在人體分化為成熟的骨髓細(xì)胞或許能夠進(jìn)一步壯大腫瘤免疫療法，將癌前病變炎癥環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)榭拱┉h(huán)境，克服目前腫瘤治療的局限性。