田 娟，多杰卓瑪，陳倫舉，張 壯，陳維武

（1.西藏奇正藏藥股份有限公司，西藏 拉薩 850000；2.沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

藏醫(yī)經(jīng)典驗方消痛貼膏（國藥準(zhǔn)字Z54020113）是應(yīng)用超低溫真空冷凍干燥技術(shù)制備成的獨(dú)特濕敷劑型，具有活血化瘀、消腫止痛之功效［1］，該制劑突破了傳統(tǒng)貼膏劑活性成分保存時間短、藥效發(fā)揮不充分兩大難題，為民族醫(yī)藥的現(xiàn)代化應(yīng)用提供了新思路，其年銷售額約8 億，具有良好的臨床應(yīng)用價值和前景。本文將從化學(xué)成分、質(zhì)量控制、藥理作用、臨床應(yīng)用、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)5 個方面對消痛貼膏進(jìn)行綜述，以期為該制劑后期研究和相關(guān)藥物開發(fā)提供參考。

1 化學(xué)成分

消痛貼膏為國家保密處方，主要成分為獨(dú)一味、姜黃等純天然藏藥，其中獨(dú)一味具有活血止血、祛風(fēng)止痛的功效［1］。目前報道的化合物有環(huán)烯醚萜、黃酮、苯乙醇苷、揮發(fā)油等［2-3］，鄭亞男等［4］發(fā)現(xiàn)環(huán)烯醚萜苷可明顯提高小鼠熱板痛閾值，減少扭體次數(shù)，顯著抑制角叉菜膠導(dǎo)致的大鼠足跖腫脹和二甲苯導(dǎo)致的耳腫脹，具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，是其主要有效成分；賈詡等［5］報道，8-O-乙酰山梔苷甲酯、山梔子苷甲酯、8-去羥基山梔子苷等5 種主要環(huán)烯醚萜苷均具有較好的體內(nèi)鎮(zhèn)痛、抗炎作用，尤其是8-O-乙酰山梔苷甲酯、8-去羥基山梔子苷；梅之南等［6］首次從其地上部分的乙酸乙酯部位分離得到紅景天苷，為其抗氧化活性提供物質(zhì)基礎(chǔ)［7］。姜黃具有廣泛的藥理作用，主要化學(xué)成分為二苯基庚酮（即姜黃素）和倍半萜（大多為揮發(fā)油）［8］，前者具有苯環(huán)-C7-苯環(huán)結(jié)構(gòu)，是該藥材主要活性物質(zhì)［9］，具有抗腫瘤［10-12］、抗炎［13］、抗氧化［14］等藥理作用。

2 質(zhì)量控制

消痛貼膏收載于2015 年版《中國藥典》 一部［1］，其含有量測定項下僅有獨(dú)一味中8-O-乙酰山梔苷甲酯、山梔苷甲酯，但天然藥物復(fù)方制劑成分復(fù)雜，單味藥成分檢測不足以控制其質(zhì)量。高宇明等［15］建立HPLC 法測定姜黃素含有量；袁濤等［16］應(yīng)用RP-HPLC 法測定8-O-乙酰山梔苷甲酯、2′，4′-二羥基查爾酮、山梔苷甲酯含有量；劉蘭生等［17］通過HPLC 法測定木犀草素含有量；張曉明［18］建立其微生物限度檢測方法；李智勤等［19］報道，霉菌、酵母菌、銅綠假單胞菌計數(shù)選用常規(guī)法，金黃色葡萄球菌選用200 mL 培養(yǎng)基稀釋法，這可有效消除干擾，提高檢出率，上述報道均可為該制劑質(zhì)量評價及標(biāo)準(zhǔn)修訂提供依據(jù)。另外，藥典還規(guī)定對消痛貼膏藥芯袋及潤濕劑的裝量差異進(jìn)行檢查［1］。

3 藥理作用

3.1 透皮 消痛貼膏采用經(jīng)皮給藥方式，藥物可恒速、持久地進(jìn)入體循環(huán)，避免肝臟首過效應(yīng)，提高生物利用度，減少不良反應(yīng)［20］。謝平等［21］觀察貼敷消痛貼膏后的大鼠皮膚超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)藥物可部分進(jìn)入角質(zhì)層，作用于基底角質(zhì)層細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)，使基底角質(zhì)層發(fā)生腫脹，增大角質(zhì)層細(xì)胞的水化程度，擴(kuò)大細(xì)胞儲藥空間，減小皮膚屏障作用，加強(qiáng)藥物透皮吸收能力。

消痛貼膏為獨(dú)特濕敷劑型，其藏藥粉末和潤濕劑隔離包裝，使用時需將潤濕劑涂布在藥墊上貼敷。王紅梅等［22］對消痛貼膏潤濕劑的促透作用進(jìn)行評價，通過擴(kuò)散池法發(fā)現(xiàn)潤濕劑可顯著加快木犀草素滲透速率，增加其累積透過量。李厲等［23］應(yīng)用放射性核素125Ⅰ示蹤技術(shù)對消痛貼膏中木犀草黃素透皮效果定量分析，發(fā)現(xiàn)該成分可滲透進(jìn)入大鼠皮膚，通過肌肉，并有少量到達(dá)深部骨組織。

3.2 鎮(zhèn)痛 研究表明，消痛貼膏具有良好的多靶點(diǎn)鎮(zhèn)痛效果，其已被證明的機(jī)理如下，（1）刺激支配區(qū)域的皮膚神經(jīng)末梢C-纖維放電，Duan 等［24］通過消痛貼膏對肌肉炎癥動物模型緩解疼痛機(jī)制的探討，發(fā)現(xiàn)它可激活皮膚傷害性傳入神經(jīng)，通過反射機(jī)制減弱深部炎癥肌肉C-纖維的損害性傳入活動，揭示了其獨(dú)特的神經(jīng)生物學(xué)鎮(zhèn)痛機(jī)制；（2）抑制外周炎性痛疼痛敏化，周利君等［25］在炎性痛模型SD大鼠足底包扎消痛貼膏后，應(yīng)用up-down、Plantar test 檢測法發(fā)現(xiàn)消痛貼膏可明顯抑制完全弗氏佐劑引起的熱痛敏、機(jī)械痛敏，促進(jìn)水腫恢復(fù)，而應(yīng)用ELISA、Western blot、免疫熒光法發(fā)現(xiàn)消痛貼膏可抑制完全弗氏佐劑引起的DRG巨噬細(xì)胞浸潤、脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞激活、星形膠質(zhì)細(xì)胞激活、DRG 和脊髓背角TNF-α 上調(diào)、SFKs 磷酸化，推測消痛貼膏可能通過減少痛覺通路的異常免疫活動，抑制炎性疼痛敏化，抗炎鎮(zhèn)痛；（3）對外周和中樞的共同作用鎮(zhèn)痛，白樺等［26］建立小鼠肺癌股骨癌痛模型，通過評估給藥后各組小鼠痛覺行為和骨破壞程度，測定病灶皮膚組織中TNF-α、ET-1、IL-1β 水平，以及SP-R、c-fos、GFAP 陽性反應(yīng)神經(jīng)元表達(dá)，證明消痛貼膏可通過外周和中樞的共同參與減輕癌性疼痛。

3.3 抗炎 Peng 等［27］通過評價消痛貼膏提取物對經(jīng)脂多糖或鈣離子載體A23187 處理小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的抗炎作用，發(fā)現(xiàn)其機(jī)制可能與抑制NF-κB 信號通路，減少炎性細(xì)胞因子（TNF-α 和IL-1β）、COX-2 及其代謝產(chǎn)物PEG2有關(guān)，并且對LTB4產(chǎn)生的抑制表明它也可通過5-LOX 途徑發(fā)揮抗炎作用。劉洋等［28-29］報道，消痛貼膏可通過抑制巨噬細(xì)胞NF-κB 活性，減少巨噬細(xì)胞iNOS mRNA 和蛋白表達(dá)，降低NO 生成，從而發(fā)揮抗炎作用。

3.4 抗組織損傷和修復(fù) 消痛貼膏對閉合性軟組織損傷愈合具有積極作用。耳軟組織損傷新西蘭大白兔給予消痛貼膏提取物5 h 后，水腫程度顯著降低［30］。李曉強(qiáng)等［31］對應(yīng)用不同劑量消痛貼膏或麝香接骨膠囊后大鼠骨缺損模型進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)消痛貼膏組在7～28 d 可加速骨缺損的愈合，14 d 時骨灰度明顯升高，7～14 d 時消痛貼膏各劑量組的骨板生成速度、骨小梁形成速度均快于模型組，提示它可在一定程度上促進(jìn)骨缺損愈合。何朝勇等［32］在大鼠軟組織損傷模型造模成功后外敷給藥，檢測損傷癥侯指數(shù)、血漿黏度、組織學(xué)和形態(tài)計量學(xué)指標(biāo)及血漿炎癥介質(zhì)IL-1β 水平，發(fā)現(xiàn)消痛貼膏可通過改善血液黏度和微循環(huán)、減少IL-1β釋放來改善急性軟組織損傷癥狀。

3.5 改善微循環(huán) Wang 等［30］應(yīng)用采用顯微放大和數(shù)字采集系統(tǒng)比較消痛貼膏對正常、耳軟組織損傷新西蘭大白兔血流速的影響，發(fā)現(xiàn)消痛貼膏能加快正常組織血液流速，再比較給藥組、模型組血液流速變化，發(fā)現(xiàn)它可抑制損傷部位軟組織血流速度的加快。王淑友等［33］比較了消痛貼膏和同類知名品牌貼膏對血流微循環(huán)的影響，發(fā)現(xiàn)前者局部高血流區(qū)域面積及血流值均大于后者，給藥30 min 后血流增加面積明顯增大，推測它可能具有擴(kuò)張血管、增加局部血流量、促進(jìn)血液循環(huán)的作用。

4 臨床應(yīng)用

消痛貼膏主治急慢性扭挫傷、跌打瘀痛、骨質(zhì)增生、風(fēng)濕及類風(fēng)濕疼痛、落枕、肩周炎、腰肌勞損和陳舊性傷痛等癥［1］，《國家基本藥物臨床應(yīng)用指南》［34］中推薦用于跌打損傷、骨痹、落枕、腰痛等疾病的臨床治療。近年來，臨床研究人員不斷豐富消痛貼膏臨床應(yīng)用范圍，揭示其應(yīng)用價值，明確其不良反應(yīng)，引領(lǐng)了對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)外用制劑研究的探討。

4.1 脊柱類相關(guān)疾病 消痛貼膏對強(qiáng)直性脊柱炎［35-36］、頸椎?。?7-40］、腰椎間盤突出［41-43］等脊柱類相關(guān)疾病均有較好療效。

強(qiáng)直性脊柱炎患者一般腰部僵硬疼痛，并伴有多關(guān)節(jié)疼痛，致殘率高、生活難以自理，造成了極大痛苦和困擾［44］。成德亮等［36］選用消痛貼膏對60 例早期強(qiáng)直性脊柱炎患者進(jìn)行治療，總有效率達(dá)97.1%，可明顯提高患者依從性和滿意度；消痛貼膏聯(lián)合西藥甲氨蝶呤片、柳氮磺胺嘧啶腸溶片、沙利度胺片治療時，效果明顯優(yōu)于單用西藥治療［35］。

目前，頸椎病的治療方法有推拿［45-46］、懸吊運(yùn)動［47］、手術(shù)［48］、針灸［49］等，消痛貼膏聯(lián)合外部療法可有效減輕患者痛苦，提高治愈率。李志明等［37］用消痛貼膏配合針灸治療，其總有效率達(dá)94%，高于單純針灸的88%，表明聯(lián)合用藥可有效治療寒濕證頸椎病。柴儀等［50］觀察消痛貼膏聯(lián)合中藥熏蒸對頸椎病術(shù)后軸性癥狀的臨床療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥治療效果理想，值得臨床推廣應(yīng)用。由此可知，消痛貼膏治療頸椎病時在療效、治療成本等方面均具有優(yōu)勢［51］。

腰椎間盤突出［52］即椎間盤發(fā)生退行性變，發(fā)作時纖維環(huán)破裂，髓核突出，壓迫脊髓及脊神經(jīng)，具有疼痛、麻木等系列癥狀，大多采用手術(shù)法［53］、針灸［54］、推拿［55］等方法進(jìn)行治療。王彥明等［41］通過VAS、LSFS 評分證明消痛貼膏外敷治療腰椎間盤突出時比雙氯芬酸二乙胺乳膠劑更具療效。消痛貼膏與雙氯芬酸二乙胺［56］、脊柱治療手法聯(lián)合［57］時均表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)痛效果。

4.2 關(guān)節(jié)類疾病 關(guān)節(jié)類疾病是以軟骨損傷為特征的常見關(guān)節(jié)退行性疾病，目前治療方法較多，但大多實施困難，效果不佳［58］。消痛貼膏在臨床應(yīng)用中，已證實對各種骨關(guān)節(jié)炎［59-60］、退行性 關(guān)節(jié)痛［61-63］均有治 療效果，寇建鋒等［64］用消痛貼膏治療33 例肋軟骨炎患者，發(fā)現(xiàn)其疼痛及腫脹現(xiàn)象均減輕，總有效率達(dá)91%。此外，消痛貼膏聯(lián)合玻璃酸鈉治療治療老年創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎［65］，聯(lián)合傷骨科Ⅱ號治療膝骨性關(guān)節(jié)炎［66］，聯(lián)合活血止痛散熏洗治療橈骨莖突狹窄性腱鞘炎［67］，聯(lián)合對乙酰氨基酚治療膝骨關(guān)節(jié)炎［68］，聯(lián)合中頻脈沖電治療退行性膝關(guān)節(jié)疼痛［69］，聯(lián)合電針［70］等均有文獻(xiàn)報道。

4.3 創(chuàng)傷類疾病 臨床上，消痛貼膏在創(chuàng)傷、軟組織損傷類疾病治療中也有較多應(yīng)用。屈明磊等［71］應(yīng)用消痛貼膏治療早期單純閉合性肋骨骨折，發(fā)現(xiàn)療效較好，可明顯改善患者胸部疼痛；曾朝輝［72］考察了消痛貼膏對慢性腰肌勞損的療效，總有效率為98.4%。此外，消痛貼膏與中醫(yī)手法［73］、紅外線治療體能訓(xùn)練［74］、雙氯芬酸二乙胺乳膠劑［75］、復(fù)方氯唑沙宗片［76］、超短波［77］聯(lián)合治療腰肌勞損、急慢性扭挫傷等疾病均有報道。

4.4 其他疾病 消痛貼膏對癌性疼痛［78-80］、急性胃痛［81］、骨折后疼痛［82-83］等各種骨骼肌肉系統(tǒng)腫脹及疼痛均有較好療效。

4.5 不良反應(yīng) 過敏性體質(zhì)患者在使用消痛貼膏時，可能會出現(xiàn)膠布過敏或藥物接觸性瘙癢反應(yīng)，甚至紅腫、水泡等［34］，其他不良反應(yīng)，如遲發(fā)性藥物性皮疹、急性藥物性皮疹、局部嚴(yán)重過敏反應(yīng)［84-85］、接觸性皮炎［86］等也有報道。李筱等［87］應(yīng)用Meta 分析比較了消痛貼膏、傷濕止痛膏治療骨骼肌肉系統(tǒng)腫脹及疼痛的安全性，發(fā)現(xiàn)兩者主要不良反應(yīng)均為局部過敏反應(yīng)（包括皮疹、水皰、紅腫、局部瘙癢等），發(fā)生率分別約為5.0% 和6.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

根據(jù)《外用中成藥皮膚不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)》［88］中專家共識，輕度刺激性皮炎可在密切臨床觀察下繼續(xù)應(yīng)用；中度刺激性皮炎須停藥，必要時可待刺激反應(yīng)消退后減少使用時間或使用藥量；重度刺激性皮炎等不應(yīng)再繼續(xù)用藥。有報道稱，消痛貼膏與山莨菪堿同用時會加重局部淺表血管擴(kuò)張，增加血管通透性，使局部出現(xiàn)紅腫熱痛癥狀，因此臨床中需避免兩者聯(lián)用［89］。另外，韓國華等［90］臨床觀察發(fā)現(xiàn)，使用消痛貼膏前涂抹少量醋酸去炎松尿素軟膏可預(yù)防不良反應(yīng)。

5 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)［91］是對不同治療方案進(jìn)行成本、效果等比較分析，以設(shè)計更經(jīng)濟(jì)合理的臨床藥學(xué)應(yīng)用方案，從而減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，優(yōu)化社會醫(yī)療資源配置，消痛貼膏在該方面也有深入探討。徐菲等［92］選取295 名急性腰扭傷患者，以疼痛消失時間為效果指標(biāo)，質(zhì)量調(diào)整生命年為效用指標(biāo)，比較消痛貼膏、雙氯芬酸鈉乙二胺乳膠劑的治療成本與效益，發(fā)現(xiàn)前者是非常具有成本-效益的方案。王昕等［93］對消痛貼膏、扶他林乳膠劑治療急性腰扭傷和腰扭傷導(dǎo)致陳舊性傷痛的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)前者更具有成本-效果優(yōu)勢。在骨性關(guān)節(jié)炎疼痛的治療中與云南白藥比較，消痛貼膏更具有成本-效用價值［94］。消痛貼膏結(jié)合牽引理療治療頸型頸椎病［95-96］，聯(lián)合脈沖磁療治療膝骨關(guān)節(jié)炎［97］均具有成本-效益優(yōu)勢。

6 結(jié)語與展望

消痛貼膏已廣泛應(yīng)用于各類急慢性骨骼肌肉系統(tǒng)疼痛的治療，對脊柱類、關(guān)節(jié)類、軟組織損傷類、癌癥等疾病引起的疼痛具有強(qiáng)效抑制作用，其相關(guān)研究較完善，位列“2017 年中藥大品種科技競爭力民族藥排行榜”第一位［98］。通過對相關(guān)文獻(xiàn)的綜述工作，應(yīng)對以下幾方面進(jìn)一步深入探討：（1）消痛貼膏臨床應(yīng)用廣泛，不良反應(yīng)報道大多為局部過敏反應(yīng)，為保障臨床用藥安全性，應(yīng)進(jìn)行大樣本、高等級循證醫(yī)學(xué)研究，預(yù)警易過敏人群、過敏癥狀、應(yīng)急處理方法，同時建立相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜夜沧R，辨別過敏反應(yīng)與皮膚刺激反應(yīng)區(qū)別，提供更加權(quán)威的安全用藥指導(dǎo)，為其他外用中藥制劑臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)；（2）過敏性體質(zhì)患者在使用貼膏劑時易出現(xiàn)膠布過敏反應(yīng)，可篩選其他高分子材料，替換現(xiàn)有背襯，預(yù)防過敏反應(yīng)的發(fā)生；（3）消痛貼膏適用于較大面積部位的貼敷，但對指關(guān)節(jié)、足跟部等部位較難貼合，可考慮豐富其型號和形狀，或優(yōu)化劑型，為更多患者提供便利；（4）消痛貼膏結(jié)合脈沖磁療、牽引理療等能提高療效，節(jié)約成本，故可考慮與臨床醫(yī)生共同探討與其他藥物或物理理療儀、外治手法聯(lián)用，進(jìn)行臨床驗證推廣，以期使患者受益，優(yōu)化醫(yī)療資源配置。