趙靜（南京正大天晴制藥有限公司，江蘇 南京210000）

隨著科技的進(jìn)步,藥品生產(chǎn)和研發(fā)工作也得到了快速發(fā)展,然而與此同時(shí)藥品質(zhì)量以及藥品安全問(wèn)題也逐漸顯現(xiàn)，并受到了人們的關(guān)注和重視。在藥品質(zhì)量管理中藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是其主要內(nèi)容,通過(guò)對(duì)藥品研發(fā)和制造中潛在風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題進(jìn)行溝通、評(píng)估,審核和控制,從而確保藥品研發(fā)質(zhì)量控制成效,對(duì)提升藥品質(zhì)量具有積極意義和作用。

1 藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理問(wèn)題分析

1.1 研發(fā)質(zhì)量管理制度不健全

現(xiàn)代制藥企業(yè)通常都以藥品的生產(chǎn)以及銷售為主，雖然企業(yè)在藥品的研發(fā)生產(chǎn)過(guò)程中已經(jīng)嚴(yán)格依據(jù)GMP 相關(guān)規(guī)定進(jìn)行管理，但是依然有一些制藥企業(yè)在對(duì)藥品進(jìn)行研發(fā)的過(guò)程中，對(duì)于藥品研發(fā)過(guò)程中的靈活度以及創(chuàng)新性認(rèn)知存在缺陷，使得研發(fā)質(zhì)量管理制度與實(shí)際的研發(fā)質(zhì)量管理想脫離，這在一定程度上影響了研發(fā)活動(dòng)的高效進(jìn)行，同時(shí)也對(duì)研發(fā)工作人員的積極性與主動(dòng)性造成了打擊，對(duì)于藥品研發(fā)工作的高質(zhì)量開(kāi)展非常不利。

1.2 科研人員質(zhì)量管理意識(shí)比較弱

通常來(lái)講，制藥企業(yè)在研發(fā)人員的選拔中更加注重其專業(yè)素養(yǎng)和創(chuàng)新能力，這使得藥品研發(fā)過(guò)程中工作人員對(duì)于質(zhì)量管控方面認(rèn)知不深刻，對(duì)于相關(guān)法律法規(guī)認(rèn)識(shí)不不深刻，因此他們對(duì)于藥品研發(fā)工作中出現(xiàn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法及時(shí)識(shí)別，也就無(wú)法采取針對(duì)性的措施進(jìn)行防控。

1.3 實(shí)驗(yàn)記錄與文件管理不規(guī)范

目前很多制藥企業(yè)在新藥研發(fā)過(guò)程中對(duì)于試驗(yàn)記錄和文件的整理規(guī)范性不足，特別是對(duì)于藥品研究前期的一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在記錄和整理過(guò)程中格式并不固定，對(duì)于數(shù)據(jù)的存放也相對(duì)隨意；部分文件和數(shù)據(jù)也沒(méi)有留存電子備份，這可能存在數(shù)據(jù)丟失的風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 研發(fā)成果向生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移存在困難

部分藥品研究工作人員在對(duì)藥品進(jìn)行研發(fā)的過(guò)程中，對(duì)市場(chǎng)缺乏前瞻性考慮，使得藥品的研發(fā)與實(shí)際生產(chǎn)匹配性較差。另外，在實(shí)際研發(fā)過(guò)程中由于對(duì)供應(yīng)商的選擇重視程度不夠，不利于后期的物料審查和風(fēng)險(xiǎn)防控，容易引發(fā)物料差異導(dǎo)致的藥品質(zhì)量不合格風(fēng)險(xiǎn)。

2 藥品質(zhì)量管控流程

2.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

在藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理中首要的是對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,評(píng)估主要內(nèi)容包括對(duì)與藥品嚴(yán)重不良反應(yīng),產(chǎn)生后果嚴(yán)重性,潛在危險(xiǎn)因素等進(jìn)行系統(tǒng)分析,在任何藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中需要對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率、持續(xù)性、嚴(yán)重性和可逆性進(jìn)行具體的分析和研究,同時(shí)還要對(duì)藥品在實(shí)際應(yīng)用中的實(shí)際效果和效益進(jìn)行研究,對(duì)藥品展開(kāi)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要目的是明確藥品與不良反應(yīng)間的關(guān)系。在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別中還要參考行業(yè)專家建議和觀點(diǎn),從而彌補(bǔ)企業(yè)內(nèi)部觀點(diǎn)缺陷問(wèn)題。同時(shí)還要參考該領(lǐng)域一些中外理論分析和比較,在藥品生產(chǎn)中藥品的理論分析會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響,生產(chǎn)中生產(chǎn)工藝選擇,生產(chǎn)材料,生產(chǎn)程序等都會(huì)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量帶來(lái)影響,存在較大風(fēng)險(xiǎn),因此在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別中通過(guò)中外理論分析對(duì)其潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合考慮。此外,在藥品生產(chǎn)中通過(guò)對(duì)歷史數(shù)據(jù)識(shí)別,對(duì)其存在的數(shù)據(jù)偏差進(jìn)行控制,從而減少藥品生產(chǎn)中的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題。風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別還要根據(jù)產(chǎn)品控制,在藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別中,根據(jù)相應(yīng)控制目標(biāo),采用倒推方式找出藥品質(zhì)量的影響因素,同時(shí)根據(jù)客戶和生產(chǎn)者關(guān)心指標(biāo)來(lái)加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別,這也可以作為藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的重點(diǎn)控制指標(biāo)。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)控

藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制關(guān)鍵在于對(duì)藥品研發(fā)和生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制在允許范圍內(nèi)，如過(guò)有必要?jiǎng)t需采取一定措施對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行消除,或降低風(fēng)險(xiǎn)。此外,在風(fēng)險(xiǎn)控制的同時(shí),還要綜合考慮到風(fēng)險(xiǎn)、資源和利益等方面的關(guān)系,一般資源投入力度越大,則藥品風(fēng)險(xiǎn)越低,但對(duì)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)利益就會(huì)降低,為此在確保藥品質(zhì)量同時(shí),還要確保企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益,在藥品生產(chǎn)中需要對(duì)各方面關(guān)系進(jìn)行權(quán)衡。

2.3 風(fēng)險(xiǎn)審查

在對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制之后,就應(yīng)該對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制情況進(jìn)行審查,通過(guò)一定的技術(shù)手段對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)行改進(jìn),使風(fēng)險(xiǎn)降低到最小范圍,或假設(shè)在不同情況下風(fēng)險(xiǎn)程度變化情況,建立相應(yīng)的預(yù)警機(jī)制,為確保風(fēng)險(xiǎn)審查工作得到貫徹落實(shí),還需要建立健全風(fēng)險(xiǎn)審查制度,對(duì)藥品各個(gè)生產(chǎn)指標(biāo)進(jìn)行總結(jié),并對(duì)其缺陷問(wèn)題進(jìn)行評(píng)估,包括法律變更所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn),客戶指標(biāo)轉(zhuǎn)移造成的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),以及生產(chǎn)工藝或設(shè)備改變所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題等。通過(guò)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行不斷審查,從而消除風(fēng)險(xiǎn),或降低風(fēng)險(xiǎn),確保藥品質(zhì)量滿足其指標(biāo)要求。

2.4 風(fēng)險(xiǎn)溝通

風(fēng)險(xiǎn)溝通是藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的最后一個(gè)環(huán)節(jié),該環(huán)節(jié)主要包括對(duì)內(nèi)溝通和對(duì)外溝通兩個(gè)方面,其中對(duì)內(nèi)溝通主要是對(duì)企業(yè)各個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)和部門對(duì)產(chǎn)品缺陷問(wèn)題、投訴問(wèn)題等進(jìn)行共享,共同謀劃,通過(guò)文件形式對(duì)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別結(jié)果和風(fēng)險(xiǎn)控制過(guò)程進(jìn)行規(guī)范化管理,避免員工出現(xiàn)重大失誤。對(duì)外溝通主要是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制手段,識(shí)別結(jié)果和分析報(bào)告,風(fēng)險(xiǎn)影響因素等及時(shí)向外界社會(huì)進(jìn)行傳達(dá),對(duì)藥品生產(chǎn)中的重大數(shù)據(jù)偏差問(wèn)題進(jìn)行分析,如存在不可控風(fēng)險(xiǎn)因素,則應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行重新評(píng)估和控制,確保將藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題降到最低。

3 改善藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理現(xiàn)狀的對(duì)策及建議

3.1 建立完善的質(zhì)量管理體系

美國(guó)FDA 在風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上提出了QbD 的理念。ICH已經(jīng)建立了貫穿于產(chǎn)品整個(gè)生命周期的統(tǒng)一質(zhì)量體系，Q8～Q11 著重介紹了藥品研發(fā)階段的質(zhì)量管理，Q10介紹了生命周期各個(gè)階段的質(zhì)量管理實(shí)施原則，該原則著重強(qiáng)調(diào)了要對(duì)藥品研發(fā)各個(gè)環(huán)節(jié)之間的差異性以及所要達(dá)成的目標(biāo)進(jìn)行充分認(rèn)知。對(duì)于我國(guó)制藥企業(yè)來(lái)講，需要積極借鑒和引進(jìn)國(guó)外藥企的先進(jìn)研發(fā)管理經(jīng)驗(yàn)，提升藥品研發(fā)的靈活性以及創(chuàng)新性，針對(duì)不同的研發(fā)環(huán)節(jié)設(shè)定合理的目標(biāo)。

3.2 增強(qiáng)科研人員的質(zhì)量管理能力

我國(guó)制藥企業(yè)在對(duì)藥品研發(fā)管理團(tuán)隊(duì)的構(gòu)建過(guò)程中，不但要注重研發(fā)工作人員的職業(yè)素養(yǎng)以及創(chuàng)新能力，同時(shí)還應(yīng)該重視其質(zhì)量管控能力，團(tuán)隊(duì)中必須要有骨干成員對(duì)藥品研發(fā)相關(guān)法律法規(guī)非常熟悉，如果在研發(fā)過(guò)程中出現(xiàn)了質(zhì)量問(wèn)題，那么要能夠結(jié)合實(shí)際情況作出合理的判斷，并采取合適的措施進(jìn)行處理，提升研發(fā)的成功率，保障藥品研發(fā)質(zhì)量。與此同時(shí)，藥品研發(fā)人員還要擁有較好的組織能力和溝通協(xié)調(diào)能力，企業(yè)管理層也應(yīng)該對(duì)藥品研發(fā)部門下放更多的權(quán)利，使他們能夠結(jié)合實(shí)際情況來(lái)調(diào)整研發(fā)制度，保障研發(fā)工作的順暢、高效開(kāi)展。

還有，藥品研發(fā)企業(yè)需要強(qiáng)化對(duì)研究人員法律法規(guī)以及質(zhì)量管控方面知識(shí)的培訓(xùn)，使他們?cè)谌粘９ぷ髦叙B(yǎng)成重視研發(fā)質(zhì)量管理的意識(shí)，及時(shí)識(shí)別研發(fā)過(guò)程中存在的不合理問(wèn)題以及風(fēng)險(xiǎn)，提升研發(fā)效率。

3.3 重視藥品研發(fā)數(shù)據(jù)資料的管理

數(shù)據(jù)資料是藥品研發(fā)質(zhì)量管理中的重要因素。在實(shí)際的藥品研發(fā)質(zhì)量管控過(guò)程中，涉及到制度構(gòu)建、數(shù)據(jù)資料整理、檢驗(yàn)報(bào)告出具、圖譜分析等，在此過(guò)程中生成的各項(xiàng)數(shù)據(jù)資料是藥品研發(fā)的原始依據(jù)，數(shù)據(jù)資料的真實(shí)性、規(guī)范性以及完整性直接關(guān)系到藥品研發(fā)的進(jìn)程和質(zhì)量。所以，制藥企業(yè)必須要提升對(duì)數(shù)據(jù)文件資料管理的重視程度，不斷完善數(shù)據(jù)資料管理制度，從而保障藥品研發(fā)數(shù)據(jù)資料整理和存儲(chǔ)的規(guī)范性。數(shù)據(jù)資料整理的規(guī)范性，有助于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)追溯和后期申報(bào)注冊(cè)申報(bào)文件的收集整理，為后續(xù)政府監(jiān)管部門的現(xiàn)場(chǎng)核查打好基礎(chǔ)。

3.4 重視研發(fā)藥品后續(xù)工業(yè)化生產(chǎn)的前瞻性

研發(fā)人員對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移和商業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中可能存在問(wèn)題，應(yīng)具有一定的前瞻性，在工藝設(shè)計(jì)、供應(yīng)商選擇、物料的選用等方面，需要對(duì)藥品研發(fā)成功后擴(kuò)大生產(chǎn)的可行性進(jìn)行考量，盡可能的避免藥品研發(fā)過(guò)程中出現(xiàn)的質(zhì)量隱患，提升研發(fā)效率，為藥品申報(bào)生產(chǎn)打下良好的合規(guī)基礎(chǔ)。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,隨著人們質(zhì)量控制意識(shí)的增強(qiáng),藥品質(zhì)量安全問(wèn)題的不斷發(fā)生,對(duì)疾病治療效果和安全性帶來(lái)嚴(yán)重影響,隨著近年來(lái)各類新藥逐漸被推向市場(chǎng),其存在風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題也不斷增加,為此做好藥品質(zhì)量管理工作具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。在藥品質(zhì)量管理中應(yīng)加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理,對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題進(jìn)行正確評(píng)估,從而提高藥品質(zhì)量,確保人們的用藥安全和治療效果。