寧斌元，楊霞

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西 南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 急診科，廣西 南寧 530021）

急性肺損傷（acute lung injury, ALI）是一種由多種原因引起，以急性、進(jìn)行性呼吸功能不全為特點(diǎn)的臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)危重癥。其嚴(yán)重階段表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS），臨床表現(xiàn)主要以呼吸窘迫和進(jìn)行性低氧血癥為特點(diǎn)[1]。由于病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前病死率居高不下，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)ALI 病死率可達(dá)40%[2]，嚴(yán)重威脅患者的生命，已成為急診醫(yī)學(xué)科研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題之一。盡管已進(jìn)行諸多的基礎(chǔ)與臨床研究，但ALI 的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，越來(lái)越多的研究證實(shí)炎癥反應(yīng)的亢進(jìn)及肺泡上皮細(xì)胞和肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡是ALI 的根本原因[3]。作為一種新近發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性的神經(jīng)免疫反饋調(diào)節(jié)通路，膽堿能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway, CAP）在機(jī)體抗炎反應(yīng)過(guò)程中主要借助于迷走神經(jīng)電刺激、膽堿能受體激動(dòng)劑、膽堿酯酶抑制劑等方式來(lái)調(diào)控炎癥因子的分泌，從而發(fā)揮抗炎作用[4]。近年來(lái)，CAP 已成為 ALI 研究的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)問(wèn)題之一，在ALI 的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[5]。因此，本文就CAP在ALI 發(fā)病過(guò)程中的相關(guān)作用機(jī)制做一綜述。

1 CAP 概述

2000年BOROVIKOVA首次在《Nature》上提出CAP 的概念，該抗炎信號(hào)通路主要由迷走神經(jīng)及其遞質(zhì)乙酰膽堿構(gòu)成，其作用機(jī)制主要為機(jī)體接受到炎癥刺激信號(hào)后借助于迷走神經(jīng)傳入，再經(jīng)過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合后傳出至神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，作用于巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞膜上的膽堿能受體亞型即膽堿能受體α7 煙堿型乙酰膽堿受體（α7-nicotine acetylcholine, α7nAChR），抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，故而在機(jī)體抗炎過(guò)程中發(fā)揮重要的作用[6]。作為CAP主要的受體亞型，α7nAChR 成為膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間吻合的分子之一，也逐漸成為調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的分泌和膽堿能抗炎作用藥理學(xué)的靶標(biāo)[7]。 α7nAChR 主要表達(dá)T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫炎癥細(xì)胞表面[8]，在CAP 中通過(guò)抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生相關(guān)促炎因子發(fā)揮重要的抗炎作用。

研究發(fā)現(xiàn)，CAP 經(jīng)典抗炎信號(hào)通路包括核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）通路及Janus 激活蛋白酪氨酸激酶/信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase/signal transducers and activators of transcription, JAK/STAT）。作為一種存在于真核細(xì)胞內(nèi)促炎因子的轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB 在炎癥、免疫調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激等方面起著至關(guān)重要的作用[9]。石星星等[10]研究發(fā)現(xiàn)，采用α7nAChR 激動(dòng)劑GTS-21 通過(guò)抑制NF-κB 活化途徑可以顯著減輕脂多糖誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，抑制NF-κB 活化，從而發(fā)揮抗炎作用。另一方面，作為炎癥反應(yīng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的重要途徑，JAK/STAT參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[11]。而α7nAChR 通過(guò)上調(diào)激活JAK2/STAT3 信號(hào)通路參與ALI 致病的過(guò)程，從而抑制炎癥反應(yīng)過(guò)程[12]。

2 CAP 參與ALI 的作用機(jī)制

2.1 抑制炎癥反應(yīng)

作為抗炎通路之一，TRACEY[13]首次證實(shí)CAP 的抗炎作用機(jī)制是機(jī)體受到免疫刺激信號(hào)時(shí)借助于迷走神經(jīng)釋放ACh，從而結(jié)合α7nAChR 抑制促炎因子的釋放。CAP 在ALI 中發(fā)揮重要的抗炎作用，與激活起核心作用的α7nAChR 密切相關(guān)，通過(guò)調(diào)控下游相關(guān)促炎因子的生成與釋放來(lái)發(fā)揮抑炎作用。鞏紅巖等[14]采用腹腔注射α-銀環(huán)蛇毒素復(fù)制內(nèi)毒素性急性肺損傷小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組小鼠肺組織含水量、致炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-6 及HMGB1）水平升高，而α7nAChR 水平下調(diào)，予以肢體缺血預(yù)處理后上述結(jié)果出現(xiàn)明顯改變，提示肢體缺血預(yù)處理可以抑制內(nèi)毒素肺損傷小鼠模型的炎癥反應(yīng)，此作用與特異性激活α7nAChR 受體密切相關(guān)。KOX 等[15]實(shí)驗(yàn)研究表明，在機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷中，予以α7nAChR 受體特異性激活劑GTS-21，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺損傷模型腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的分泌顯著降低，炎癥反應(yīng)明顯減輕，由此提示GTS-21 對(duì)肺損傷的保護(hù)作用與激活α7nAChR，干預(yù)下游致炎因子的生成與釋放密切相關(guān)。上述結(jié)果提示CAP 在肺損傷的炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的抑炎作用。

2.2 調(diào)控氧化應(yīng)激

活性氧簇（reactive oxygen species, ROS）導(dǎo)致的氧化應(yīng)激、引發(fā)細(xì)胞的損傷與肺損傷的發(fā)生發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)。梅自潔[16]研究指出，采用α7nAChR 受體特異性激活劑GTS-21 干預(yù)放射性肺損傷的小鼠，小鼠肺組織中ROS 的表達(dá)低于安慰劑組小鼠，提示GTS-21 可以明顯減少放射性肺損傷中ROS 的產(chǎn)生，其作用機(jī)制可能與抑制N0X-1/2 的表達(dá)來(lái)降低肺組織中ROS 的表達(dá)，緩解組織乏氧等有關(guān)。歐陽(yáng)凱等[17]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)α7nAChR 能對(duì)抗細(xì)胞氧化應(yīng)激從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，抑制α7nAChR 后顯著提高細(xì)胞氧化應(yīng)激水平。

3 CAP 在ALI 中的應(yīng)用

CAP 在ALI 中的抗炎機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明。但相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道指出采用刺激迷走神經(jīng)、藥物激動(dòng)劑、膽堿酯酶抑制劑等方式來(lái)激活CAP 途徑對(duì)抑制ALI 的炎癥反應(yīng)具有重要的保護(hù)作用[12]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)[18]采用無(wú)創(chuàng)傷、操作簡(jiǎn)便及療效確切的低強(qiáng)度脈沖超聲方法來(lái)預(yù)處理肺缺血再灌注損傷大鼠模型，結(jié)果提示低強(qiáng)度脈沖超聲可以顯著減輕肺缺血再灌注損傷后所誘導(dǎo)的肺損傷，其作用機(jī)制與激活α7nAChR降低肺組織炎癥因子表達(dá)密切相關(guān)，從而為肺缺血再灌注損傷所誘導(dǎo)的肺損傷的治療提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。劉鴻飛等[19]采用尾靜脈注射油酸復(fù)制肺損傷大鼠模型，予以煙堿干預(yù)，觀察煙堿激活CAP 對(duì)肺損傷炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與肺損傷組比較，煙堿組大鼠炎癥指標(biāo)如IL-6、HMGB1 及NF-κB、 p65 的表達(dá)降低，提示煙堿通過(guò)激活CAP 途徑可以有效減輕肺損傷的炎癥反應(yīng)，為ALI 的臨床治療提供新的理論依據(jù)。同時(shí)，研究報(bào)道指出[20]在百草枯中毒大鼠模型中予以膽堿酯酶抑制劑新斯的明進(jìn)行干預(yù)，觀察新斯的明對(duì)百草枯中毒大鼠的全身炎癥反應(yīng)以及對(duì)百草枯所致肺損傷的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膽堿酯酶抑制劑對(duì)百草枯中毒大鼠的全身炎癥反應(yīng)及對(duì)百草枯所致肺損傷具有顯著的抑制作用，其抗炎效應(yīng)可能與激活CAP 途徑有關(guān)。

4 小結(jié)

促炎因子與抑炎因子的失衡在ALI 的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要地位，CAP 途徑作為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，其機(jī)制主要是通過(guò)干預(yù)炎癥因子的合成與釋放在抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于CAP 在ALI 中的具體作用研究報(bào)道較少，有關(guān)其在ALI 中的具體抗炎作用亦尚未完全闡明。因此，進(jìn)一步深入研究CAP 途徑在ALI 中的具體作用機(jī)制將有望為ALI 的臨床治療提供新的靶點(diǎn)與理論依據(jù)。