羅純清，謝宏贊，王 興

湖南省湘潭市中醫(yī)醫(yī)院(湘潭 411100)

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，屬于中醫(yī)“消渴病”的范疇。近年來(lái)，我國(guó)糖尿病患病率顯著增加，2008年，我國(guó)20歲以上的成年人糖尿病患病率即達(dá)到約9.7%，總?cè)藬?shù)為9240萬(wàn)，我國(guó)可能已成為世界上糖尿病人數(shù)最多的國(guó)家[1]。2013年我國(guó)糖尿病患病率是10.4%，肥胖人群糖尿病患病率升高了3倍，未診斷糖尿病比例達(dá)63%[2]。2005年我國(guó)因糖尿病所致的間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高達(dá)80.68億元，患者個(gè)人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重[3]，而顆粒劑具有服用方便，質(zhì)量穩(wěn)定，生物利用度高等優(yōu)勢(shì)[4-5]。玉竹滋陰方為湘潭市中醫(yī)醫(yī)院臨床經(jīng)驗(yàn)方，由玉竹、知母、麥冬、黨參、玄參、白術(shù)等藥味組成，具有滋陰、清熱、益氣等功效，臨床多用于2型糖尿病的中西醫(yī)結(jié)合治療，效果顯著。玉竹滋陰方一直以湯劑的形式應(yīng)用于臨床，但其煎煮麻煩費(fèi)時(shí)、服用量大、不易儲(chǔ)存攜帶，影響了患者用藥的依從性。本實(shí)驗(yàn)即在已優(yōu)選出其提取、濃縮、干燥工藝后，通過(guò)成型工藝研究將該方制成顆粒劑。

材料與方法

1 實(shí)驗(yàn)材料 CP214型電子天平(美國(guó)Ohaus公司)；電熱恒溫干燥箱(湖北省黃石市恒豐醫(yī)療器械有限公司)；標(biāo)準(zhǔn)篩(浙江上虞市道墟五四儀器紗篩廠)；糊精、淀粉、乳糖等均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 干膏粉的制備：按處方比例稱取玉竹、知母、麥冬、黨參等飲片，加水浸泡1.0 h，回流提取兩次，第一次10倍量水提取2.0 h，第二次8倍量水提取1.5 h，合并提取液，減壓濃縮干燥，低溫粉碎，過(guò)100目篩，即得。

2.2 吸濕率的測(cè)定[6]：將底部盛有NaCl過(guò)飽和溶液的玻璃干燥器在25℃環(huán)境中飽和48 h，此時(shí)其內(nèi)部相對(duì)濕度為75%。將待測(cè)樣品置盛有P2O5的干燥器內(nèi)恒重48 h后，置于已恒重的稱量瓶中(厚度約2 mm)，精密稱定后放入相對(duì)濕度為75%的干燥器內(nèi)，打開瓶蓋，放置于25℃的條件下恒溫保存。定時(shí)取出稱重，并按“吸濕率(%)=(吸濕后樣品質(zhì)量-吸濕前樣品質(zhì)量)/ 吸濕前樣品質(zhì)量×100%”計(jì)算吸濕率。

2.3 顆粒收率的測(cè)定[7]：將填充劑與干膏粉按一定的比例混合，制軟材，過(guò)10目篩制粒。60℃干燥，冷卻后過(guò)一號(hào)篩篩除粗大顆粒，過(guò)五號(hào)篩篩除細(xì)粉，即得合格顆粒，并按“顆粒收率(%)=合格顆粒重量/(輔料質(zhì)量+干膏粉質(zhì)量)×100%”計(jì)算顆粒收率。

2.4 制粒情況：主要對(duì)制粒時(shí)軟材的性狀，起團(tuán)、粘手情況，過(guò)篩難易等進(jìn)行觀察并描述。

2.5 溶化性[8]：取樣品適量，加熱水200 ml，攪拌5 min，立即觀察。

2.6 輔料用量的確定：玉竹滋陰方的生藥日服用量為80 g，飲片經(jīng)中試提取濃縮干燥后，浸膏得率為22.5%，即日服干膏粉的重量為18 g。飲片經(jīng)提取富集后，擬做成27 g顆粒，9 g/袋，所以本成型工藝干膏粉與填充劑的比例確定為2∶1。

2.7 填充劑種類的優(yōu)選:①吸濕率的測(cè)定：將干膏粉與填充劑按2∶1的比例混合(處方設(shè)計(jì)見表1)，過(guò)100目篩，即得待測(cè)樣品。按“2.2”項(xiàng)下的方法操作，于6、12、24、36、48、60、72 h時(shí)取出稱重，計(jì)算吸濕百分率，結(jié)果見圖1。利用雙側(cè)成對(duì)t檢驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)上述三種填充劑都可明顯降低干膏粉的吸濕率(P<0.05)。②顆粒收率的測(cè)定：將填充劑與干膏粉按表1的處方量混合(不包括處方1)，以90%的乙醇制軟材，照“2.3”項(xiàng)下的方法測(cè)定顆粒收率，結(jié)果見表2。

由表2可見干膏粉不管是與淀粉單獨(dú)制粒，還是與其他含有淀粉的輔料組合制粒，顆粒的溶化性都不是很好，所以不能選擇淀粉作為該顆粒劑的填充劑。當(dāng)干膏粉與乳糖組合時(shí)，顆粒的吸濕率表現(xiàn)優(yōu)異，但是顆粒收率卻是最低的。再考慮到乳糖的價(jià)格較貴，為了減輕患者的負(fù)擔(dān)，單獨(dú)選擇糊精這一吸濕率表現(xiàn)較好，顆粒收率又是最高的物料作為該顆粒劑的填充劑。

表1 填充劑種類優(yōu)選處方設(shè)計(jì)

圖1 填充劑種類優(yōu)選吸濕率測(cè)定結(jié)果

2.8 潤(rùn)濕劑優(yōu)選:潤(rùn)濕劑種類的優(yōu)選：將干膏粉與糊精按2∶1的比例混合，分別以表3中的潤(rùn)濕劑制軟材，照“2.3”項(xiàng)下的方法測(cè)定顆粒收率，并對(duì)其制粒情況進(jìn)行觀察，結(jié)果見表3。結(jié)果表明在單用不同濃度乙醇作潤(rùn)濕劑的時(shí)候，隨著乙醇濃度的增大，制粒越簡(jiǎn)單越容易，但顆粒收率卻越來(lái)越低；當(dāng)在潤(rùn)濕劑中加入聚維酮(PVP)時(shí)，軟材的硬度都相對(duì)增大，給過(guò)篩制粒帶來(lái)了困難。故我們選擇85%的乙醇作為潤(rùn)濕劑，其顆粒收率相對(duì)是最高的，且制粒較簡(jiǎn)單順利。

表2 填充劑種類優(yōu)選實(shí)驗(yàn)結(jié)果

潤(rùn)濕劑用量的優(yōu)選：將干膏粉與糊精按2∶1的比例混合，分別以表4所示量的85%乙醇制軟材，按照“2.3”項(xiàng)下的方法測(cè)定顆粒收率，并對(duì)其制粒情況進(jìn)行觀察，見表4。結(jié)果表明以15%的潤(rùn)濕劑用量制粒時(shí)，顆粒收率是最高的，且軟材的性狀也較理想，故潤(rùn)濕劑用量確定為干膏粉與輔料總量的15%較為合適。

2.9 驗(yàn)證試驗(yàn)：取適量干膏粉，按優(yōu)選的最佳工藝條件(以糊精為填充劑，干膏粉與糊精按2∶1混勻，以85%乙醇為潤(rùn)濕劑，用量為干膏粉與輔料總重的15%)制3批顆粒，顆粒收率分別為87.21%、88.01%、86.77%，表明優(yōu)選的顆粒成型工藝穩(wěn)定，重復(fù)性較好。

表3 潤(rùn)濕劑種類優(yōu)選結(jié)果

表4 潤(rùn)濕劑用量?jī)?yōu)選結(jié)果

2.10 顆粒吸濕性及流動(dòng)性考察

2.10.1 吸濕曲線的測(cè)定：取適量混合粉末(干膏粉與糊精按2∶1混合)與顆粒，按“2.2”項(xiàng)下的方法操作，于6、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120 h時(shí)取出稱重，計(jì)算吸濕百分率，結(jié)果見表5、圖2。利用雙側(cè)成對(duì)t檢驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)混合藥粉與顆粒的吸濕率差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且60 h后吸濕百分率都趨于平穩(wěn)。

表5 吸濕曲線測(cè)定結(jié)果

2.10.2 顆粒臨界相對(duì)濕度(CRH)的測(cè)定[9-11]：按表6配制對(duì)應(yīng)濃度的硫酸或飽和鹽溶液，倒入干燥器內(nèi)，于25℃恒溫48 h，使其內(nèi)部構(gòu)成不同相對(duì)濕度(RH)環(huán)境。取顆粒適量，按“2.2”項(xiàng)下的方法操作，7 d后取出稱重并計(jì)算吸濕率。以相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)，顆粒的吸濕率為縱坐標(biāo)作圖，并做曲線兩端的切線，兩切線交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)即為該顆粒的臨界相對(duì)濕度，結(jié)果見表6，圖3。由圖3可知該顆粒的CRH約為73%，即在顆粒的制備和保存過(guò)程中，環(huán)境濕度需控制在73%及以下，以避免顆粒吸濕對(duì)成品質(zhì)量的影響。

表6 不同相對(duì)濕度條件下顆粒的吸濕率

圖2 吸濕曲線測(cè)定結(jié)果

圖3 顆粒臨界相對(duì)濕度的測(cè)定結(jié)果

2.10.3 休止角的測(cè)定[12-13]：采用固定漏斗法，將3 只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙上1 cm的高度處，小心地將顆粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，直到坐標(biāo)紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，由坐標(biāo)紙測(cè)出圓錐底部的直徑(2R)，反復(fù)測(cè)定5 次，休止角由tanα=H/R 計(jì)算即得，結(jié)果為29.8°。

討 論

中藥復(fù)方干膏粉通常吸濕性強(qiáng)成型性差，直接制粒有難度，所以需要加入填充劑與之混合。實(shí)驗(yàn)室常用填充劑有可溶性淀粉、乳糖、糊精等，不同的填充劑有不同的特性。本課題設(shè)計(jì)不同的制劑處方制粒，測(cè)定吸濕率、顆粒收率，觀察制粒情況、顆粒的溶化性及外觀，并以此為指標(biāo)，對(duì)所需填充劑的種類進(jìn)行優(yōu)選。顆粒劑制備常用的潤(rùn)濕劑與粘合劑為不同濃度的乙醇和PVP，本研究發(fā)現(xiàn)85%的乙醇已能滿足該顆粒的黏合需要，不需使用PVP 來(lái)增強(qiáng)潤(rùn)濕劑的黏性。

中藥浸膏粉體通常吸濕性強(qiáng)，容易引起外觀顏色的變化、發(fā)生潮解或霉變，甚至影響其有效性及安全性。中藥浸膏粉體吸濕性強(qiáng)的主要原因就是體系中存在大量易吸濕的水溶性成分和親水性成分。通常我們可以通過(guò)精制中藥提取液、選擇合適的干燥方式、合理利用輔料、加入抗結(jié)劑、采用表面改性及微囊化技術(shù)等方式來(lái)減少其吸濕性[14-15]。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)測(cè)定顆粒及藥粉的吸濕曲線發(fā)現(xiàn)顆粒的吸濕性較藥粉有明顯的下降，更有利于保持顆粒的穩(wěn)定。