童玫瑰，程 千

1.安徽省蕪湖市中醫(yī)院(蕪湖 241000)；2.上海交通大學(xué)附屬同仁醫(yī)院(上海 200336)

中國(guó)大腸癌的發(fā)病率居惡性腫瘤第三位，僅次于肺癌和胃癌，死亡率居第五位。大腸癌在40～45歲人群中發(fā)病率上升迅速，在75～80歲達(dá)到高峰。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的改變，總體發(fā)病率不斷升高，其中男性較女性高發(fā)[1]。根據(jù)其發(fā)病部位不同可以分為結(jié)腸癌和直腸癌，其中，直腸與乙狀結(jié)腸的結(jié)合部是最高發(fā)的部位。腫瘤組織多呈息肉狀或潰瘍型，病理類型主要為(黏液)腺癌或未分化癌[2-3]。大腸癌發(fā)病隱匿且進(jìn)展緩慢，患者早期癥狀不明顯，后逐漸出現(xiàn)排便異常、腹痛、便血等癥狀。通常腸道上皮細(xì)胞由正常演變至惡性腫瘤需10～15年，大腸癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)移性，轉(zhuǎn)移途徑多為血行轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。早期篩查，早期治療可使患者獲得較好的治療效果，晚期治療效果則相對(duì)較差。目前我國(guó)大腸癌早期確診的比例僅為5%～10%，60%～70%的大腸癌患者被確診時(shí)已至中晚期。結(jié)直腸癌根治術(shù)是大腸癌最主要的治療手段。對(duì)于局部進(jìn)展期大腸癌，手術(shù)聯(lián)合化療是較常采用的綜合治療方案。但化療常會(huì)引起不同程度的不良反應(yīng)，影響患者免疫功能及生活質(zhì)量，給患者造成痛苦[4]。目前，臨床有報(bào)道顯示中藥方劑可用于緩解化療導(dǎo)致的患者的不良反應(yīng)[5]。我們將清腸解毒方應(yīng)用于大腸癌術(shù)后化療患者，觀察其對(duì)患者腫瘤標(biāo)記物表達(dá)水平以及生活質(zhì)量評(píng)分的影響。

資料與方法

1 一般資料 研究對(duì)象選取蕪湖市中醫(yī)院2015年1月至2018年1月收治的大腸癌患者，共60例。60例患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，各30例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊呋举Y料見(jiàn)表1。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《新編常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》中大腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，有明確病理學(xué)診斷，既往行手術(shù)治療，且術(shù)后存在復(fù)發(fā)，有病灶進(jìn)行評(píng)價(jià)；符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中濕熱內(nèi)蘊(yùn)型辨證分型；有完整的臨床資料；化療治療完成后2個(gè)月；年齡≥18周歲；預(yù)計(jì)生存期超過(guò)6個(gè)月；ECOG評(píng)分≤3分；對(duì)本次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他嚴(yán)重合并癥，顯著影響預(yù)后；肝腎功能不全；合并其他腫瘤；合并其他疾病并在接受中醫(yī)治療；中醫(yī)證候?yàn)槠渌中?，臨床資料不完整，預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月。

表1 兩組患者相關(guān)資料比較

2 治療方法 所有患者入院后均給予對(duì)癥支持治療，強(qiáng)調(diào)營(yíng)養(yǎng)支持及護(hù)理，取所有患者清晨腹靜脈血5 ml，離心后分離血清待檢。在此基礎(chǔ)上兩組均給予卡培他濱(國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024)聯(lián)合奧沙利鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20064296，50 mg)治療，奧沙利鉑按體表面積130 mg/m2計(jì)算藥量后溶于500 ml 5%葡萄糖溶液中靜滴4 h，第1天靜脈滴注+卡培他濱1000mg/m2，2次/d，口服，第1～14天；或者鹽酸伊立替康(國(guó)藥準(zhǔn)字H20020687)，鹽酸伊立替康按體表面積200 mg/m2,計(jì)算藥量后溶于500 ml涉生理鹽水中溶液中靜滴2 h，第1天靜脈滴注+卡培他濱1000 mg/m2，2次/d，口服，第1～14天；每21天為1個(gè)療程，共兩個(gè)療程。觀察組在此基礎(chǔ)上加用清腸解毒方治療，方劑組成：生白術(shù)、敗醬草、延胡素、藤梨根各15 g，生薏米50 g，川厚樸9 g，川楝子10 g，蟲10 g，紅藤20 g，紫草、生地榆各30 g，炙甘草6 g。方劑共5劑，頭煎加水400 ml，取汁150 ml，二煎加水300 ml，取汁150 ml，早晚口服，每日1劑。

3 評(píng)價(jià)方法 ①腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)：分別于治療前與兩程化療后檢測(cè)患者血清CEA、AFP、CA-125、CA-199表達(dá)水平。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)，試劑盒由艾萊薩生物提供，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。②分別于治療前與治療后2周采用ECOG(美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分)方法[6]評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量，根據(jù)日常情況評(píng)0～5分，分?jǐn)?shù)越高表明患者生活質(zhì)量越差。③觀察組與對(duì)照組患者的總生存率(Overall survival,OS)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后血清CEA、AFP、CA-125、CA-199水平比較 治療后對(duì)照組及觀察組中血清CEA、AFP、CA-125、CA-199水平顯著低于治療前(P<0.05)。同時(shí)治療后結(jié)果顯示，較對(duì)照組而言，觀察組患者血清中CEA及CA-199的水平顯著降低。表明清腸解毒方作為輔助治療，能夠降低患者血清中CEA及CA-199的水平。見(jiàn)表2。

2 兩組患者治療前后ECOG評(píng)分比較 治療后對(duì)照組及觀察組中ECOG評(píng)分均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后ECOG評(píng)分顯著低于對(duì)照組治療后，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

3 兩組患者OS的Kaplan-Meier生存曲線分析2年隨訪完成后，觀察組患者2例死亡，OS為93.33%；對(duì)照組患者9例死亡，OS為70%；兩組患者的OS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.04，P=0.02)；Kaplan-Meier生存曲線分析觀察組的患者總生存率高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rank test，P<0.05)。見(jiàn)圖1。

表2 兩組患者治療前后兩組CEA、AFP、CA-125、CA-199水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

表3 兩組患者治療前后ECOG評(píng)分(分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

圖1 兩組患者OS的Kaplan-Meier生存曲線

討 論

全球流行病學(xué)調(diào)查顯示，大腸癌在北美、西歐、澳大利亞、新西蘭等地區(qū)的發(fā)病率最高，但在亞、非、拉美等地區(qū)發(fā)病率較低。我國(guó)大腸癌的發(fā)病率與死亡率低于胃癌、食管癌、肺癌等惡性腫瘤，居第四位。近年各地資料顯示，隨著人民生活水平的提高以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。我國(guó)大腸癌發(fā)病情況具有以下特點(diǎn)：患者發(fā)病年齡多在40～60歲，發(fā)病高峰在50歲左右，但30歲以下的患者同樣占較高比例。大腸癌的中位發(fā)病年齡比歐美提前約10年，且青年大腸癌比歐美多見(jiàn)。結(jié)直腸癌根治術(shù)是主要的治療手段，且術(shù)后輔助化療能夠提高患者的生存率。 然而化療產(chǎn)生的副反映是影響患者術(shù)后生存質(zhì)量的重要因素，化療副反應(yīng)常表現(xiàn)為惡心嘔吐、食欲減退、毛發(fā)脫落、血細(xì)胞減少等，嚴(yán)重者甚至因不能耐受而被迫中止治療?；熓侵饕目鼓[瘤治療方法，但是具有免疫抑制效應(yīng)，諸如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等可損傷外周T細(xì)胞的增殖與效應(yīng)功能，還可使腫瘤特異殺傷CTL細(xì)胞。而酪氨酸激酶抑制劑會(huì)抑制T細(xì)胞的增殖與激活。研究顯示，化療后患者細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)水平明顯下降，表明化療本身會(huì)對(duì)機(jī)體細(xì)胞造成損傷，抑制機(jī)體的免疫[7]。有研究顯示，淋巴瘤患者在接受4～6個(gè)周期的化療后，外周血中Treg細(xì)胞水平較化療前顯著增加，可能與機(jī)體免疫功能抑制和腫瘤進(jìn)展有關(guān)[8]。化療藥物對(duì)免疫功能的抑制作用在一定程度上又不利于腫瘤細(xì)胞的清除。另外，化療也是影響患者生活質(zhì)量因素的重要因素之一。陳玉濤[9]對(duì)接受化療的老年消化道腫瘤患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，化療后體生活質(zhì)量評(píng)分顯著低于化療前，這可能與化療藥物引起的不良反應(yīng)、患者整體身體狀況差等因素有關(guān)[10-13]。

中醫(yī)對(duì)腫瘤的論述與現(xiàn)代腫瘤學(xué)相通，在《諸病源候論》中記載“積聚者，由陰陽(yáng)不喝，臟腑虛弱，受于風(fēng)邪，播于臟腑之氣所為也”。《景岳全書》中記載“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚致病”。大腸癌在中醫(yī)辨證上分為脾虛濕毒、脾腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛、溫?zé)醿?nèi)蘊(yùn)、氣虛淤血等[14]。溫?zé)醿?nèi)蘊(yùn)型指濕熱蘊(yùn)于中焦脾胃及肝膽，濕邪侵襲人體，濕為重濁粘滯之邪，往往起病緩慢，纏綿難愈，濕邪阻滯氣機(jī)，清陽(yáng)不升，與熱邪相合，熱因濕阻而難解，濕受熱蒸而使陽(yáng)氣更傷，陽(yáng)氣損傷，氣化不利等，證見(jiàn)腹脹腹痛、痛有定處，拒按，便下膿血，便溏不爽，里急后重，納呆，口苦口干，舌紅或見(jiàn)瘀斑、淤點(diǎn)，苔黃膩。治療上主要為健脾益氣，清利濕熱為主。清腸解毒方中生白術(shù)健脾益氣，燥濕利水，止汗，用于脾虛食少，腹脹泄瀉，痰飲眩悸的治療，《醫(yī)學(xué)啟源》記載：“除濕益燥，和中益氣，溫中，去脾胃中濕，除胃熱，強(qiáng)脾胃”。現(xiàn)代藥學(xué)研究認(rèn)為其具有鎮(zhèn)靜、擴(kuò)血管、抗血凝、保肝利膽、增加體重、提高免疫的作用，其通過(guò)增加網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，提高淋巴細(xì)胞和免疫球蛋白。生薏米性涼，味甘、淡，歸脾、胃、肺經(jīng)，具有清熱祛濕的作用，健脾益胃，利腸胃，治脾虛泄瀉。現(xiàn)代藥理認(rèn)為薏米中含有多種維生素與礦物質(zhì)，有促進(jìn)新陳代謝、減少腸胃負(fù)擔(dān)的作用。厚樸性味歸經(jīng)，苦、辛、溫，歸脾、胃、肺、大腸經(jīng)，溫中，下氣，燥濕，消痰，主治胸腹痞滿脹痛、反胃、嘔吐、宿食不消等?！秳e錄》中記載“其溫中益氣，……療腹痛脹滿，胃中冷逆及胸中嘔不止，……厚腸胃”?，F(xiàn)代研究顯示厚樸有鎮(zhèn)痛抗炎的作用，能夠促進(jìn)胃十二指腸術(shù)后胃腸功能恢復(fù)。延胡素性溫,味辛苦,入心、脾、肝、肺，是活血化瘀、行氣止痛的功效?，F(xiàn)代藥理顯示延胡素具有抗炎、抗應(yīng)激、抗腫瘤等作用。川楝子疏肝泄熱，行氣止痛。紅藤有通經(jīng)活絡(luò)、散瘀止痛、理氣行血的作用?，F(xiàn)代藥理顯示川楝子中含有豐富的化學(xué)成分，包括楝烷型萜類、檸檬素類、揮發(fā)油類、黃酮類、酚酸類、長(zhǎng)鏈脂肪酸類、甾體類、生物堿等諸多類型，具有驅(qū)蟲、抗肉毒、抗腫瘤、抗病毒、抗菌消炎、抗氧化等諸多方面的藥理作用。藤梨根主治清熱解毒，清熱利濕，防腫瘤抗癌，祛風(fēng)除濕，解毒消腫，消化不良、嘔吐、消化道癌腫、消化道腫瘤等癥。紫草涼血，活血，清熱，解毒。現(xiàn)代藥理顯示，其具有抗菌抗炎、抗腫瘤的作用。生地榆益氣養(yǎng)血。現(xiàn)代藥理顯示生地榆能顯著增加大鼠蛋白質(zhì)的消化能力，還有升高白細(xì)胞作用，對(duì)于一些腫瘤患者放、化療后等多種原因所引起的白細(xì)胞減少癥有一定的作用。敗醬草清熱解毒，主治五臟邪氣，厭食胃痛。蟲破血逐瘀，主治癥瘕積塊。炙甘草益氣滋陰，通陽(yáng)復(fù)脈。諸藥合用，清熱解毒，健脾燥濕[15]。在本次研究中觀察組應(yīng)用清腸解毒方治療后，腫瘤標(biāo)記物顯著低于對(duì)照組，并且患者生活質(zhì)量得到顯著改善，這可能與清腸解毒方能顯著改善患者細(xì)胞免疫功能，從而提高抗腫瘤效果有關(guān)。

ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，是通過(guò)患者的體力狀況反映其一般健康狀況和對(duì)治療耐受能力的指標(biāo)，得分越低代表體力狀況越好，越能耐受治療給身體帶來(lái)的副作用。在本研究中，兩組治療后生活質(zhì)量均得到顯著提高，并且觀察組改善更顯著?；颊呙庖吖δ芨纳?，肌體整體狀況得到改善，生活質(zhì)量也隨之提高。另外清腸解毒方中的炙甘草、生地榆、生白術(shù)等具有益氣作用，有利于改善患者精神狀態(tài)，可能對(duì)生活質(zhì)量改善有進(jìn)一步的促進(jìn)作用[16-20]。

綜上所述，清腸解毒方能夠顯著改善大腸癌術(shù)后化療患者的生活質(zhì)量、更大幅度降低血清腫瘤標(biāo)記物表達(dá)水平，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。