陳十昔,趙 彥,韓寧寧,韓旭華,王思童,劉婷婷,王 璐

1.石家莊市中醫(yī)院(石家莊 050000)；2.河北港口集團有限公司港口醫(yī)院 (秦皇島 066000)；3.河北省安平縣中醫(yī)院(安平 053600)；4.華北理工大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 (唐山 063210)；5.河北省唐山市婦幼保健院 (唐山 063000)；6.河北北方學(xué)院 (張家口 075000)

隨著宮頸癌在女性人群中發(fā)病率的不斷提高，接受盆腔放療的患者數(shù)量亦出現(xiàn)了大幅增加，盆腔放療在殺滅癌細胞，控制局部癌灶擴散和轉(zhuǎn)移、延長患者生存期方面發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。然而盆腔放療過程中照射范圍較廣，約有50%的患者可發(fā)生急性放射性直腸炎，屬于急性放射性腸道損傷的最常見類型之一，主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛腹脹、血便、里急后重等，不僅影響患者放療依從性，還嚴重影響患者生活質(zhì)量[1-2]。目前針對放射性腸炎的主要采用蒙脫石散、短鏈脂肪酸、消炎止痛藥等西醫(yī)對癥治療，但綜合療效不甚滿意[3]。近些年在西藥基礎(chǔ)上，加用中醫(yī)藥干預(yù)在惡性腫瘤患者放化療期間的增效減毒方面獲得了良好的療效，采用中醫(yī)藥進行辨證施治能夠保護腸道黏膜細胞，改善腸道整體功能，顯著提高患者生活質(zhì)量。本研究觀察了rhGM-CSF聯(lián)合白頭翁湯保留灌腸對Ⅱ～Ⅲ期宮頸癌盆腔放療所致急性放射性直腸炎的療效及對炎癥反應(yīng)的影響，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年1月至2019年1月我院收治的宮頸癌盆腔放療所致急性放射性直腸炎患者83例，納入的患者均經(jīng)過病理組織學(xué)確診，且屬于NCCN分期標準中的Ⅱ～Ⅲ期，在接受盆腔放療中，放療劑量在40～50 Gy，單次放射劑量為2 Gy，5周完成外照射。放射性直腸炎均發(fā)生在放療期間或放療后的3個月內(nèi)，診斷診斷符合《中國放射性直腸炎診治專家共識(2018版)》[4]相關(guān)標準，病情嚴重程度屬于Ⅰ～Ⅲ度。預(yù)計生存期≥6個月；中醫(yī)辨證診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[5]相關(guān)標準屬于“濕熱蘊結(jié)證”，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、腹脹、便血、里急后重、食少、身體困重、身熱不揚，苔黃滑，舌紅胖，脈弦。排除直腸腫瘤、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆恩氏病等腸道器質(zhì)性疾病，本有嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙者，嚴重感染性疾病、認知功能不全、精神障礙者，過敏體質(zhì)者。將83例患者隨機分為兩組：其中觀察組41例，年齡34～73歲，平均(49.21±8.25)歲；病程26～34 d，平均(29.10±2.21)d；病理類型：腺癌11例、鱗癌30例；病理分期：Ⅱ期19例、Ⅲ期22例；病情嚴重程度；Ⅰ度13例、Ⅱ度18例、Ⅲ度10例。對照組42例，年齡36～74歲，平均(49.74±9.71)歲；病程27～36 d，平均(30.29±3.52)d；病理類型：腺癌13例、鱗癌29例；病理分期：Ⅱ期18例、Ⅲ期24例；病情嚴重程度；Ⅰ度12例、Ⅱ度19例、Ⅲ度11例。兩組年齡、病程、病理類型、病理分期、病情嚴重程度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P均>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 兩組均接受常規(guī)基礎(chǔ)治療，采用生理鹽水50 ml、慶大霉素16萬U、地塞米松10 mg、蒙脫石散3 g進行保留灌腸，灌腸前囑患者排便，之后采用膝胸位，一次性尿管插入肛門的長度約為15 cm，滴注藥液時臀部抬高10 cm，滴注速度不宜過快并注意保暖，應(yīng)當維持在50～60滴/min，拔管后應(yīng)安排病人平臥，將藥液保留至少30 min以上，每次1次；對照組在以上常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用注射用重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(rhGM-CSF)(深圳藍安琪生物工程股份有限公司，國藥準字S20020104)進行保留灌腸，每次1支(100 μg)加入到常規(guī)藥液中灌腸。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用白頭翁湯保留灌腸，處方為白頭翁、黃柏、黃連各12 g，秦皮、地榆各15 g，防風(fēng)9 g。將上述藥材水煎過濾，并濃縮至100 ml，每次使用50 ml，待藥液溫度為38℃左右時保留灌腸，每次1次。療程兩周。

3 觀察指標 ①中醫(yī)癥狀積分：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中關(guān)于“中醫(yī)癥狀的量化”標準對患者“濕熱蘊結(jié)證”相關(guān)癥狀(舌脈除外)進行評分，評分方法：0分=無，1分=輕度，2分=中度，3分=重度。②記錄兩組治療前后直腸黏膜評分、KPS評分(Karnofsky performance status，KPS)?；颊咧委熐昂缶邮苤蹦c鏡檢查，采用日本奧林巴斯CV-260型電子腸鏡實施，依據(jù)Mayo腸鏡分級法進行評定[7]，分為4個等級。Ⅰ級屬于正常；Ⅱ級屬于輕度病變，腸道黏膜表現(xiàn)出血管紋理減少，輕度易脆，有紅斑；Ⅲ級屬于中度病變，腸道黏膜血管紋理明顯減少，易脆，出現(xiàn)糜爛和明顯的紅斑；Ⅳ級屬于重度病變，有潰瘍和自發(fā)性出血。直腸黏膜評分為將上述分級分別賦值為0，2，4，6分。KPS評分滿分為100分，分值越高表示腫瘤患者功能狀態(tài)及生活質(zhì)量越高[8]。③記錄兩組血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)和白細胞介素-1(IL-1)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)實施檢測(試劑盒購自武漢華美生物技術(shù)有限公司)。④臨床療效評定。兩組治療3個月后參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[5]相關(guān)標準進行療效評定。臨床治愈：臨床癥狀緩解，直腸鏡檢查顯示腸道黏膜水腫、充血、潰瘍或糜爛等消失，且中醫(yī)癥狀總積分降低>90%。顯效：臨床癥狀明顯緩解，直腸鏡檢查顯示腸道黏膜上述病理表現(xiàn)明顯減輕，中醫(yī)癥狀總積分降低70%～90%；有效：臨床癥狀有所緩解，直腸鏡檢查顯示腸道黏膜上述病理表現(xiàn)有所減輕，中醫(yī)癥狀總積分降低30%～69%；無效：未達到以上標準。臨床痊愈+顯效+有效為總有效。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率為92.68%(38/41)，對照組為71.43%(30/42)，觀察組顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，#P<0.05

2 兩組中醫(yī)癥候評分比較 與治療前比較，兩組治療后腹痛、腹瀉、腹脹、便血、里急后重、食少、身體困重、身熱不揚積分和中醫(yī)癥候總積分均明顯降低(P<0.05)，治療后以上積分觀察組較對照組改善更明顯(P<0.05)，見表2。

表2 兩組中醫(yī)癥候評分比較(分)

注：與治療前比較，#P<0.05； 與對照組比較，*P<0.05

3 兩組直腸黏膜評分、KPS評分比較 與治療前比較，觀察組直腸黏膜評分明顯降低，KPS評分則有明顯增加(P<0.05)，治療后觀察組直腸黏膜評分低于對照組(P<0.05)，KPS評分高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清IL-1、IL-6和TNF-α的比較(分)

注：與治療前比較，#P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

4 兩組血清炎性細胞因子水平比較 與治療前比較，兩組治療后血清TNF-α、IL-6和IL-1水平明顯降低(P<0.05)；治療后觀察組以上指標均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清IL-1、IL-6和TNF-α的比較(ng/L)

注：與治療前比較，#P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

討 論

隨著臨床放射治療技術(shù)的不斷完善和發(fā)展，三維適形調(diào)強放射憑借著其劑量分布更為合理與照射野定位更為精準等顯著優(yōu)勢受到了臨床青睞，并廣泛應(yīng)用在了腹腔、盆腔的惡性腫瘤患者治療當中[9]。然而放療時不僅殺滅癌細胞，還能夠損傷機體正常組織細胞。急性放射性直腸炎是盆腔放療最常見的腸道并發(fā)癥之一，其發(fā)生機制與放射線造成的腸道物理屏障、化學(xué)屏障和免疫屏障損害密切相關(guān)[10]。腸黏膜上皮細胞對放射線極為敏感，在放療后的一至兩周，由于照射劑量的逐漸增加，腸道上皮細胞便可發(fā)生壞死和脫落，腸道黏膜出現(xiàn)充血水腫，糜爛或潰瘍。由于腸道血管通透性增加，吸收功能降低，可表現(xiàn)為腹瀉、腹痛腹痛、便血、里急后重等消化道癥狀[10]。有研究表明，放射性腸炎的發(fā)生與機體免疫-炎癥失衡密切相關(guān)[11]。放療過程中能夠損害機體T淋巴細胞、單核細胞等免疫細胞功能，導(dǎo)致免疫失衡，此類免疫細胞分泌大量促炎細胞因子，如IL-6，TNF-α和IL-1等，啟動了機體炎癥反應(yīng)，參與了組織急性損傷過程[11-12]。此類促炎細胞因子不僅能夠抑制腸道上皮細胞增殖，還能損傷腸道黏膜屏障，增加腸道血管通透性和腸道菌群失調(diào)，誘發(fā)胃腸道癥狀[12]。

rhGM-CSF目前主要用于預(yù)防和治療惡性腫瘤患者放化療后所致的白細胞減少癥當中，并降低感染并發(fā)癥風(fēng)險。近些年的研究證實，rhGM-CSF還具有一定的加速創(chuàng)面損傷修復(fù)，促進傷口愈合的功能。該藥屬于一種多潛能的造血生長因子，能夠誘導(dǎo)造血前體細胞成熟，分化與增殖，還能刺激血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞以及黏膜上皮細胞的增殖和再生，加速創(chuàng)面或潰瘍周圍組織的愈合[13]。包興等[14]研究結(jié)果顯示，rhGM-CSF能夠提高機體白細胞數(shù)量，并誘導(dǎo)巨噬細胞和中性粒細胞遷移至創(chuàng)面潰瘍部位，不僅降低黏膜感染風(fēng)險，還能加速創(chuàng)面微血管形成，在預(yù)防和治療鼻咽癌同步放化療所致口腔黏膜炎中具有良好的療效。

中醫(yī)學(xué)認為放射性腸炎屬于“泄瀉”、“腸風(fēng)”、“下痢”的范疇。其發(fā)病病機為放射線具有耗氣傷津、傳變快等特點，屬于“熱毒之邪”。放療后氣血津液損耗，還能損傷脾臟，導(dǎo)致脾氣虛弱，以致脾主運化失常，其運化水濕乏力，以致水飲化為濕邪，水濕內(nèi)停，聚濕生熱、濕邪與熱毒蘊結(jié)于腸腑，以致腸道氣機痹阻、傳導(dǎo)失司而發(fā)病[15]。因此，臨床中其中醫(yī)辨證分型中以濕熱蘊結(jié)證最為多見。針對以上病機，本研究采用白頭翁湯保留灌腸治療，取得了良好的療效。該方劑最早出自經(jīng)典論著《傷寒論》，其中白頭翁苦寒降泄，具有涼血止痢、清熱解毒之功效。黃連大苦大寒，黃柏苦寒，歸屬大腸經(jīng)、膀胱經(jīng)，兩者均具有具有瀉火解毒、清熱燥濕之效，前者擅長于清中焦之濕熱，后者則著重清下焦之濕熱。秦皮收澀止痢、清熱燥濕；防風(fēng)鼓舞脾陽、祛風(fēng)勝濕；地榆解毒斂瘡、涼血止血。全方諸藥合用共奏清熱燥濕解毒之效，濕熱蘊結(jié)阻滯得以祛除，則瀉痢得以自愈?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白頭翁湯能調(diào)節(jié)腸道菌群平衡和局部免疫功能，還能通過上調(diào)超氧化物岐化酶(SOD)含量，下調(diào)丙二醛(MDA)含量，提高抗氧化能力；下調(diào)TNF-a、IL-8等炎性細胞因子表達，發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道免疫炎癥反應(yīng)的功效，從而促進腸黏膜損傷修復(fù)[16]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率高于對照組。與治療前比較，兩組治療后中醫(yī)癥候單項積分與總積分、直腸黏膜評分、TNF-α、IL-1和IL-6均明顯降低，KPS評分有明顯增加，治療后觀察組以上指標均優(yōu)于對照組。提示了rhGM-CSF聯(lián)合白頭翁湯保留灌腸治療Ⅱ～Ⅲ期宮頸癌盆腔放療所致急性放射性直腸炎的療效確定，可顯著改善患者臨床癥狀及生活質(zhì)量，抑制腸道黏膜損傷，抑制炎癥反應(yīng)，值得臨床應(yīng)用。