邵蓉（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，江蘇 南京211100）

0 引言

無菌生產(chǎn)工藝是目前制藥領(lǐng)域難度最大的工藝之一。由于部分藥品無法進(jìn)行最終滅菌，只能采取無菌的生產(chǎn)工藝。為確保無菌生產(chǎn)工藝系統(tǒng)的無菌可靠性和適應(yīng)性，充分評價(jià)無菌制劑產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中的無菌保障水平，確保無菌制劑的安全性，一般采用培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證來證明無菌工藝的可靠性。

1 目標(biāo)提出

培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是指在無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中，以培養(yǎng)基替代實(shí)際生產(chǎn)介質(zhì)，模擬實(shí)際產(chǎn)品灌裝過程，以檢驗(yàn)無菌生產(chǎn)線能否達(dá)到無菌保證水平。公司主要產(chǎn)品劑型為無菌凍干粉注射劑，采用無菌生產(chǎn)工藝，根據(jù)GMP法規(guī)無菌附錄第四十七條規(guī)定：無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。為了提高車間培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證的可靠性與可行性，能更充分評價(jià)車間的無菌生產(chǎn)過程，我們對某車間的培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證中出現(xiàn)的問題進(jìn)行了總結(jié)和改進(jìn)，因此，我們將“縮短培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證生產(chǎn)時(shí)間”作為本次攻關(guān)目標(biāo)。

2 現(xiàn)狀分析

我們通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)公司某車間的培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證的實(shí)施當(dāng)天生產(chǎn)耗時(shí)平均時(shí)長為20 小時(shí)，而理論時(shí)長應(yīng)為15.5小時(shí)。

3 目標(biāo)確認(rèn)

通過對車間的生產(chǎn)情況的分析，對法規(guī)的深入學(xué)習(xí)，以及對驗(yàn)證方案的深入研究和對理論時(shí)長的再評估，最終我們設(shè)定預(yù)期攻關(guān)目標(biāo)為：在培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證的實(shí)施當(dāng)天，生產(chǎn)總時(shí)長縮短至16小時(shí)以內(nèi)。

4 原因分析

針對以上原因，車間組織由下至上的頭腦風(fēng)暴，各班組進(jìn)行問題收集小結(jié)后，車間組織班組長以上人員進(jìn)行頭腦風(fēng)暴，深度挖掘可能存在的原因。我們通過魚刺圖進(jìn)行深度分析，分別對培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證實(shí)施當(dāng)天生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的造成生產(chǎn)時(shí)間延長的問題進(jìn)行了剖析：

針對在培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證的實(shí)施當(dāng)天，生產(chǎn)耗時(shí)特別長：末端因素一：驗(yàn)證方案中有部分不必要的等待時(shí)間，通過學(xué)習(xí)法規(guī)，對比驗(yàn)證方案，發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證過程中有一些不必要的等待時(shí)間拉長了驗(yàn)證的總時(shí)長。末端因素二：培訓(xùn)不到位，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)部分參與人員對所有的流程不熟悉，導(dǎo)致生產(chǎn)過程不夠順暢，生產(chǎn)進(jìn)度不能按計(jì)劃完成，造成延遲。末端因素三：溝通協(xié)調(diào)不到位，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證過程中，可能會(huì)出現(xiàn)一些小問題需要溝通協(xié)調(diào)解決，或是一些操作需要確認(rèn)后通知，如果出現(xiàn)問題得不到及時(shí)解決，或者一些通知、指令不能及時(shí)通知到相關(guān)崗位，就是造成時(shí)間的浪費(fèi)，導(dǎo)致生產(chǎn)的延遲。

5 制定對策

根據(jù)5W1H的原則，我們根據(jù)不同的要因制定了相應(yīng)的對策，并明確各對策的責(zé)任人與完成時(shí)間。具體對策如下：

一是針對培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)不合理，需調(diào)整驗(yàn)證方案，減少或縮短不必要的等待時(shí)間，避免出現(xiàn)近效期挑戰(zhàn)的物料超效期的問題，同時(shí)調(diào)整各階段進(jìn)箱和抽真空的順序安排。

二是針對培訓(xùn)不到位，需加強(qiáng)相關(guān)人員培訓(xùn)，確保培訓(xùn)到位。

三是溝通協(xié)調(diào)不到位，應(yīng)做好整體驗(yàn)證的溝通協(xié)調(diào)工作，確保驗(yàn)證順利實(shí)施。

6 對策實(shí)施

一是調(diào)整培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案，刪除方案中配制完成后的培養(yǎng)基溶液在定容罐中放置2小時(shí)的操作，縮短培養(yǎng)基驗(yàn)證時(shí)長2小時(shí)。

二是加強(qiáng)相關(guān)人員培訓(xùn)，通過調(diào)整培訓(xùn)方式，提高培訓(xùn)效果：由于培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證參與的人員眾多，統(tǒng)一培訓(xùn)的效率不理想，所以采取分級(jí)培訓(xùn)，由車間統(tǒng)一培訓(xùn)相關(guān)部門人員以及車間管理人員，重點(diǎn)是各班組長，然后由參與培訓(xùn)的人員負(fù)責(zé)培訓(xùn)到自己部門或崗位的全體人員，實(shí)現(xiàn)培訓(xùn)的全覆蓋，同時(shí)也能提高培訓(xùn)的效率。對于外部門的人員培訓(xùn)，采用重點(diǎn)培訓(xùn)的方式，主要培訓(xùn)與該本門相關(guān)的內(nèi)容，明確時(shí)間、地點(diǎn)、參與的階段與操作，避免從頭到尾通篇式培訓(xùn)讓對方抓不住重點(diǎn)，確保外部門人員明確知曉與自己相關(guān)的工作與操作。培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證的重心在無菌工藝操作，所以灌裝崗位人員是重點(diǎn)培訓(xùn)對象，在培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證實(shí)施前對灌裝崗位人員進(jìn)行單獨(dú)詳細(xì)地培訓(xùn)，讓參與的人員熟悉培養(yǎng)基的整體流程和操作注意事項(xiàng)，并確定各項(xiàng)工作的具體負(fù)責(zé)人，班組內(nèi)部制定核心負(fù)責(zé)人，確保培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證的順利進(jìn)行，不因?yàn)槿藛T不熟悉而延誤時(shí)間。培訓(xùn)方式改變后所有參與的人員都明確了自己的工作職責(zé)，所有生產(chǎn)過程均按時(shí)按要求完成，未出現(xiàn)因人員不熟悉而導(dǎo)致的生產(chǎn)時(shí)間延長的情況。

三是做好整體驗(yàn)證的溝通協(xié)調(diào)工作，在培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證前確定總體負(fù)責(zé)人，進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)施工作的總負(fù)責(zé)和協(xié)調(diào)，車間內(nèi)部各工序之間需要及時(shí)溝通，應(yīng)積極與本工序相關(guān)的前道工序與后道工序保持溝通順暢，確定各工序的負(fù)責(zé)人，各司其職，相互提醒，驗(yàn)證的總負(fù)責(zé)人做好總體的協(xié)調(diào)工作，確保培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證順利進(jìn)行。與外部門人員在培訓(xùn)時(shí)明確其職責(zé)和負(fù)責(zé)的事項(xiàng)，在實(shí)施前與其進(jìn)行溝通對接，提醒對方注意事項(xiàng)。

在培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案實(shí)施過程中，若出現(xiàn)異常情況各崗位應(yīng)及時(shí)上報(bào)，由驗(yàn)證的總負(fù)責(zé)人進(jìn)行統(tǒng)一協(xié)調(diào)解決，避免因小問題的溝通協(xié)調(diào)不暢影響驗(yàn)證實(shí)施的總進(jìn)度。培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證實(shí)施前，由驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人制定詳細(xì)的計(jì)劃，分別細(xì)化到日期、時(shí)間點(diǎn)和具體的操作內(nèi)容以及注意事項(xiàng)，并將計(jì)劃表發(fā)放至崗位現(xiàn)場并進(jìn)行詳細(xì)說明，用于提醒和指導(dǎo)崗位的實(shí)際操作。通過以上方式，培養(yǎng)基驗(yàn)證的總體實(shí)施過程順利，沒有因?yàn)闇贤ú坏轿粚?dǎo)致生產(chǎn)時(shí)間延長。

7 成果部分

經(jīng)過對培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案的調(diào)整、優(yōu)化培訓(xùn)方式、指定培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證實(shí)施的總負(fù)責(zé)人進(jìn)行總體協(xié)調(diào)，我們在后續(xù)的培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證實(shí)施中，驗(yàn)證的總生產(chǎn)時(shí)長縮短至16 小時(shí)，達(dá)到了預(yù)期16 小時(shí)以內(nèi)的目標(biāo)。本次的活動(dòng)開展達(dá)到了預(yù)期的目標(biāo)，培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證結(jié)果符合驗(yàn)證目的與要求。

通過培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案不斷升級(jí)，培訓(xùn)效果不斷提高，使得驗(yàn)證實(shí)施過程越來越順利，驗(yàn)證結(jié)果也更加符合預(yù)期，養(yǎng)成了自覺、認(rèn)真學(xué)習(xí)相關(guān)的法規(guī)條款的良好學(xué)習(xí)習(xí)慣，深入理解法律法規(guī)，遇到問題冷靜思考，敢于挑戰(zhàn)，不畏亮劍，全心全意、踏踏實(shí)實(shí)地干工作，做到敬業(yè)、精業(yè)、專業(yè)，就算培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證已經(jīng)經(jīng)歷過無數(shù)次，也要精益求精，追求下一次比上一次更好。

8 成果鞏固

為了進(jìn)一步鞏固本次的活動(dòng)成果，我們對后續(xù)生產(chǎn)的3 批培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證的過程和結(jié)果進(jìn)行了跟蹤，并收集相關(guān)數(shù)據(jù)。在鞏固期，培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證的生產(chǎn)總生產(chǎn)均在16小時(shí)以內(nèi)。后續(xù)我們將利用PDCA循環(huán)等質(zhì)量工具幫助車間發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題，持續(xù)改進(jìn)持續(xù)提高。

9 結(jié)語

培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證是用來檢驗(yàn)生產(chǎn)工藝無菌保障的可靠性，定期進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證可以有效評價(jià)無菌制劑生產(chǎn)過程的無菌保障水平，也為日常的固定操作以及異常處理操作提供無菌風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的依據(jù)。無菌操作高風(fēng)險(xiǎn)、高標(biāo)準(zhǔn)，利用培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證也能檢驗(yàn)崗位日常操作的合規(guī)性，同時(shí)也作為新員工上崗的一次檢驗(yàn)，我們要認(rèn)真對待每一次的培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證，不斷優(yōu)化驗(yàn)證方案，通過驗(yàn)證完善崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，提高灌裝崗位人員的無菌操作水平，規(guī)范無菌操作，也潛移默化提高崗位人員的無菌意識(shí)。