王 悅，劉天意，劉恒志，張效逸，謝婉吉

（沈陽藥科大學(xué)無涯創(chuàng)新學(xué)院，遼寧沈陽 110015）

物理化學(xué)是以物理的原理和實驗技術(shù)作為基礎(chǔ)，研究化學(xué)體系的性質(zhì)和行為，發(fā)現(xiàn)并建立化學(xué)體系中特殊規(guī)律的一門學(xué)科。作為一門基礎(chǔ)學(xué)科，是廣大理工類學(xué)科基本理論的重要組成部分。藥學(xué)領(lǐng)域尤其是藥劑學(xué)領(lǐng)域更是以物理化學(xué)的基本理論為指導(dǎo)開展各項研究工作。

本文詳細(xì)介紹了近年來藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)基于物理化學(xué)理論在藥物提取技術(shù)研究，藥用合成輔料選擇、藥物合成工藝優(yōu)化、藥物新劑型設(shè)計方面的應(yīng)用成果，使學(xué)生較為全面地了解物理化學(xué)的應(yīng)用情況，加深對于物理化學(xué)理論的理解，推動學(xué)生運(yùn)用物理化學(xué)理論解決實際問題。

1 物理化學(xué)在藥物提取技術(shù)中的應(yīng)用

1.1 理化動力學(xué)和熱力學(xué)理論在天然藥物提取技術(shù)中的應(yīng)用

由于多方面物化因素的影響，天然藥物有效成分的提取相較于化學(xué)藥更為復(fù)雜。研究人員常常從理化動力學(xué)和熱力學(xué)理論出發(fā)設(shè)計出最佳的提取方案。

趙洋等以苦參堿、氧化苦參堿和甘草酸的轉(zhuǎn)移率為指標(biāo)，在控制單變量實驗的基礎(chǔ)上，采用正交試驗法，探究乙醇體積分?jǐn)?shù)、提取次數(shù)、時間等物理參數(shù)對藥物有效成分提取的影響。

錢葉飛等利用UPLC-Q-TOF/MS 法對提取到的化學(xué)成分進(jìn)行鑒定。發(fā)現(xiàn)苦參-甘草藥在采取最佳提取條件后，苦參堿和氧化苦參堿總轉(zhuǎn)移率93.92%，甘草酸轉(zhuǎn)移率99.23%。證明通過對藥物物化性質(zhì)的研究設(shè)計出來的提取工藝具有可行性。

血脂寧（XZN）是一種傳統(tǒng)的中藥配方，含有在水中溶解度差的活性成分。

Zhang Hui-Jie 等對其進(jìn)行了理化性質(zhì)的研究，選取One-pot β-環(huán)糊精（β-CD）為輔助，提取活性成分。結(jié)果表明，添加β-CD顯著提高了所有成分的提取率。萃取率的提高與β-CD 和化合物之間的表觀形成常數(shù)呈正相關(guān)。研究還表明，在存在β-CD的情況下，活性成分的穩(wěn)定性和溶出度得到了改善。這種單鍋式β-環(huán)糊精輔助提取法有可能直接用于藥物制劑中。

1.2 超臨界流體技術(shù)（SFE）在藥物提取技術(shù)中的應(yīng)用

超臨界流體萃取是使用超臨界流體作為萃取溶劑將一種組分（萃取劑）與另一種組分（基質(zhì)）分離的過程。超臨界流體具有許多獨(dú)特的性質(zhì)，如黏度、密度、擴(kuò)散系數(shù)、溶劑化能力等，其性質(zhì)對溫度和壓力變化十分敏感。其黏度和擴(kuò)散系數(shù)接近氣體，而密度和溶劑化能力接近液體。在藥物提取技術(shù)中應(yīng)用廣泛。

Chisato Oba 等運(yùn)用超臨界CO2選擇性提取聚甲氧基黃酮。在333K 的溫度和30MPa 的壓力下，分別研究了使用與不使用乙醇夾帶劑從柑桔皮中提取超臨界CO2的方法對實驗結(jié)果的影響，通過超臨界流體提取物中的提取物檢查CRE 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄測定，發(fā)現(xiàn)包括諾比菌素在內(nèi)的提取物隨著超臨界CO2中乙醇濃度的增加和提取時間的延長而增加，有助于確定高CRE 介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活性對應(yīng)的提取物類型。

代德財?shù)冗\(yùn)用臨界流體萃取技術(shù)對黃酮類物質(zhì)進(jìn)行提取時，與乙醇浸取技術(shù)進(jìn)行對比。實驗結(jié)果表明，采取傳統(tǒng)的乙醇提取方式需要用超過10倍的水回流提取3次，總的提取時間超過6h。而超臨界流體萃取技術(shù)利用二氧化碳作為萃取介質(zhì)，保證壓力值在30～35MPa，溫度在30～50℃，提取時間在1～2h，可以實現(xiàn)對植物黃酮的更高效提取。

2 物理化學(xué)在藥物制劑配伍變化研究中的應(yīng)用

相平衡作為物理化學(xué)基本理論之一，被廣泛的應(yīng)用于藥物制劑配伍變化的研究當(dāng)中，為藥物制劑發(fā)展提供理論基礎(chǔ)。

在相平衡理論的基礎(chǔ)上，藥物的互相作用可以分為，藥劑學(xué)相互作用、藥動學(xué)相互作用、藥效學(xué)相互作用以及病理性禁忌癥。若按照嚴(yán)重程度劃分，可以分為輕度藥物相互作用、中度藥物相互作用和重度藥物相互作用。

在輕度藥物相互作用中，如乙酰氨基酚在呋塞米中的應(yīng)用可以減弱呋塞米的利尿作用，但并不會對其他藥效作出改變和影響，對藥物的臨床應(yīng)用改變相對較?。恢卸人幬锵嗷プ饔弥?，如異煙肼在與利福平合用的過程中，經(jīng)過藥物配伍后可以顯著提高中毒性肝炎的發(fā)生率，雖然這類藥物會出現(xiàn)異常影響，但是這種聯(lián)合用藥是現(xiàn)階段臨床中最常用的抗結(jié)核化療方案；在重度藥物相互作用中，如特非那定在與酮康唑合用后會引起致死性心律失常，因此，在進(jìn)行這兩種藥物治療的時候應(yīng)該停止其中一種藥物的應(yīng)用。

3 物理化學(xué)在對藥物新劑型設(shè)計方面的應(yīng)用

增強(qiáng)藥物治療作用的同時降低毒副效應(yīng)成為了科研人員研究熱點?？蒲腥藛T基于物理化學(xué)原理及方法研究各類制劑的性質(zhì)及規(guī)律并設(shè)計新型藥物傳遞系統(tǒng)以達(dá)到顯著降低毒副作用的目的。

3.1 聚合物囊泡的研究

與正常人體細(xì)胞相比，癌細(xì)胞具有還原性和酸性環(huán)境。Arizonan AllahKhan 等的研究表明，聚合物小體的開發(fā)將在癌癥療法中起主要作用。通過合成了三種不同的還原雙響應(yīng)聚合物，具有對特定親水/疏水抗癌藥物高負(fù)荷的裝載量，而且含有較高的包封率。這些基于PPDP 設(shè)計出的聚合物囊泡，顯示出還原性，刺激響應(yīng)釋放的抗癌藥。此外，這些聚合物囊泡還表現(xiàn)出合適的流體動力學(xué)直徑，由于避免了腎臟清除，并且由于增強(qiáng)的通透性和保留作用而與血管切片中的腫瘤細(xì)胞緊密接觸，這將有助于血液中的長時間循環(huán)?？偟膩碚f，這些發(fā)達(dá)的聚合物囊泡可以為抗癌藥物的輸送提供有效的平臺。

3.2 脂質(zhì)體方面的研究

脂質(zhì)體具有由磷脂雙層膜組成的兩性囊泡結(jié)構(gòu)，既能包裹疏水性藥物于兩層膜之間，又能夠裝載親水性藥物在其中心，從而保護(hù)藥物與環(huán)境分離，不被巨噬細(xì)胞吞噬，可以在藥物到達(dá)病灶前最大程度地降低分解率。

Hasan Tuner 的研究表明，由于EPR 效應(yīng)的存在，由其裝載的藥物能夠更好地在腫瘤部位富集，增強(qiáng)治療效果，不僅如此，其還有生物相容性，即可以避免抗癌藥物破壞正常組織。

紫杉醇作為目前廣受認(rèn)可的天然抗癌藥物，可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)微管的積累，到一定限度進(jìn)而影響細(xì)胞正常生理功能。由于其擁有較差的水溶性，在臨床上常使用蓖麻油/乙醇混合溶劑配制。但是Li Ke 與Han Bing 的研究表明前者在人體內(nèi)會產(chǎn)生強(qiáng)烈的毒副效應(yīng)，開發(fā)與該類藥物相關(guān)的脂質(zhì)體等能夠有效解決上類問題。

外泌體與脂質(zhì)體同屬納米載體藥物，可應(yīng)用于人體疾病的靶向性治療。吳菊萍等在探索以植物為來源的外泌體在體外水平作為藥物載體的研究中卓有成效，其通過對研究對象物化性質(zhì)的考究，在番茄汁進(jìn)行多步差速離心后應(yīng)用蔗糖濃度梯度法對外泌體實現(xiàn)分離純化，檢測后發(fā)現(xiàn)純化后的外泌體粒徑更小，形狀更為單一，收率提高至1.31g/kg。

4 物理化學(xué)在選擇藥用合成輔料方面的應(yīng)用

藥用輔料是指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方中除主藥以外能夠起到增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性、安全性、有效性等性質(zhì)的非活性成分。合理使用藥用輔料能夠促進(jìn)新制劑的開發(fā)和現(xiàn)有藥物質(zhì)量的提高，通過對藥物物化參數(shù)的改變增強(qiáng)藥物的療效，削弱藥物的副作用。朱玉蘋等發(fā)現(xiàn)羥甲基纖維素能夠優(yōu)化藥物不同的物化屬性，如穩(wěn)定性，依從性，成型性等，使該類輔料在藥學(xué)界中廣受認(rèn)可。

物理化學(xué)中的表面理論可應(yīng)用于表面活性劑的開發(fā)，表面活性劑可以與藥物分子發(fā)生相互作用，影響藥物分子的生物活性、溶出度、穩(wěn)定性。近年來隨著物理化學(xué)的發(fā)展，新型的功能性藥物輔料在藥劑學(xué)研究中越來越重要。

5 結(jié)論與展望

物理化學(xué)理論作為藥學(xué)專業(yè)知識體系的重要組成部分，是從事該領(lǐng)域科研、生產(chǎn)工作的理論基礎(chǔ)。隨著近年發(fā)展，其在藥物凝膠體系，藥物結(jié)晶等方面同樣能夠具有良好的應(yīng)用前景，還待研究人員的進(jìn)一步探究。

對當(dāng)代藥學(xué)專業(yè)的學(xué)生來說，在不斷充實相關(guān)知識的同時，了解近年相關(guān)研究后，還需要結(jié)合科研工作，在實踐中強(qiáng)化自身對理論的理解，為未來的科研積累更多經(jīng)驗。