張慧芳，田 銳，王瑞蘭

多重耐藥革蘭陰性桿菌感染治療難度大、藥物選擇少、病死率高，已對(duì)全世界的公共健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。本文報(bào)道1例危重癥患者的耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）多部位感染，使用頭孢他啶-阿維巴坦與其他多種抗菌藥物聯(lián)合治療，實(shí)現(xiàn)病原學(xué)清除和臨床改善。

1 病例報(bào)道

患者男，32歲，肥胖危重癥患者（130 kg，175 cm，BMI 42.45 kg/m2），因腹部外傷致部分腸壞死，急診行部分腸切除術(shù)及近端腸管造瘺手術(shù)，術(shù)后患者出現(xiàn)復(fù)雜性腹腔感染，腹部傷口分泌物和腹水培養(yǎng)均回報(bào)CRKP，該患者同時(shí)合并急性腎損傷和肝功能不全，行腎臟替代治療。由于患者極重度肥胖，予替加環(huán)素（100 mg，1 次 /12 h）聯(lián)合美羅培南（1 g，1次/6 h）抗感染，治療后患者癥狀無好轉(zhuǎn)，并繼發(fā)血流感染，將血培養(yǎng)分離的CRKP送至復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所做進(jìn)一步藥敏檢測，藥敏結(jié)果顯示CRKP對(duì)美羅培南耐藥，對(duì)阿米卡星、替加環(huán)素和頭孢他啶-阿維巴坦敏感，多黏菌素B的MIC值為0.25 mg/L?；颊呙懒_培南血藥谷濃度為53.51 mg/ L，治療1周后患者腎功能明顯好轉(zhuǎn)，停止血液凈化，但腹水培養(yǎng)和血培養(yǎng)仍為CRKP，體溫高達(dá)39.3 ℃。

予拔除深靜脈導(dǎo)管，外科行腸瘺修補(bǔ)術(shù)，并加用多黏菌素B（100萬U，1次/12 h）靜脈滴注聯(lián)合腹腔沖洗（50萬U加入0.9% NaCl溶液250 mL，滯留30 min后引流）抗感染，監(jiān)測多黏菌素B血藥谷濃度在2.38～3.08 mg/L。多黏菌素B治療1周時(shí)，患者血培養(yǎng)回報(bào)CRKP和銅綠假單胞菌（對(duì)碳青霉烯類耐藥、頭孢他啶敏感），遂停用美羅培南改頭孢他啶治療。經(jīng)多黏菌素B聯(lián)合替加環(huán)素和頭孢他啶治療1周后患者病況逐漸好轉(zhuǎn)，但體溫仍在38 ℃左右波動(dòng)，血培養(yǎng)和腹水培養(yǎng)仍為肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌，停止靜脈滴注多黏菌素 B，繼續(xù)予多黏菌素B腹腔沖洗治療。再次將血培養(yǎng)分離的CRKP送至復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所做聯(lián)合藥敏檢測，藥敏結(jié)果顯示對(duì)美羅培南耐藥，對(duì)阿米卡星、替加環(huán)素和頭孢他啶-阿維巴坦敏感，多黏菌素B的MIC值為0.5 mg/L，磷霉素抑菌圈16 mm，協(xié)同試驗(yàn)提示磷霉素與阿米卡星存在協(xié)同作用。

此時(shí)患者出現(xiàn)繼發(fā)性肺部感染，肺泡灌洗液培養(yǎng)也回報(bào)CRKP和銅綠假單胞菌（對(duì)碳青霉烯類敏感、頭孢他啶耐藥），調(diào)整抗感染方案為頭孢他啶-阿維巴坦（2.5g，1次/6 h）聯(lián)合阿米卡星（600 mg，1次/d）和美羅培南（1g，1次/8 h）靜脈滴注，同時(shí)予多黏菌素B腹腔沖洗治療，監(jiān)測阿米卡星和美羅培南血藥濃度，根據(jù)藥物濃度調(diào)整給藥劑量。治療1周后患者體溫恢復(fù)正常，停用多黏菌素B腹腔沖洗，治療2周后患者痰培養(yǎng)和血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，停用阿米卡星靜脈給藥，予阿米卡星傷口濕敷，治療3周后復(fù)查血培養(yǎng)仍陰性，且患者體溫正常，停用頭孢他啶-阿維巴坦。期間阿米卡星血藥谷濃度在8.34～18.91 mg/L，血藥峰濃度在25.50～31.32 mg/L；美羅培南血藥谷濃度在

10.60～52.32 mg/L。

停用頭孢他啶-阿維巴坦后，繼續(xù)予替加環(huán)素聯(lián)合阿米卡星和美羅培南抗感染治療2周，患者無發(fā)熱，復(fù)查傷口分泌物、胸水、腹水及血培養(yǎng)均陰性，外周血白細(xì)胞降至9.81×109/L，CRP 23.7 mg/L，PCT 1.34 μg/L，肝功能完全正常，腎功能輕度異常（肌酐145.5 μmol/L，尿量1 500 mL/ d）。

2 討論

近年來由多重耐藥革蘭陰性桿菌引起的感染愈益普遍，多重耐藥腸桿菌科細(xì)菌主要為肺炎克雷伯菌。CHINET數(shù)據(jù)顯示，我國肺炎克雷伯菌中對(duì)美羅培南耐藥菌株的檢出率由2005年的2.9%上升至2014年的13.4%[1]。美國醫(yī)院感染監(jiān)測系統(tǒng)（NNIS）數(shù)據(jù)也現(xiàn)類似趨勢。CRKP在克雷伯菌中的檢出率由2001年的1.6%上升至2011年的10.4%[2]。隨著細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日益突出，抗菌藥物的耐藥性問題已成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)。多重耐藥革蘭陰性桿菌感染的治療藥物選擇非常有限，其導(dǎo)致的感染病死率高，醫(yī)療費(fèi)用大，已對(duì)全世界的公共健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。美國CDC細(xì)菌耐藥報(bào)告中將碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌（CRE）列為最高級(jí)別“緊急威脅”[3]。

CRE感染可供選擇的抗菌藥物很少，對(duì)于嚴(yán)重感染建議采用至少2種抗菌藥物的聯(lián)用，但目前尚不確定最佳的抗菌藥物聯(lián)用方案。藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)表明，當(dāng)碳青霉烯類MIC相對(duì)較低（＜4 mg/ L）或中度升高（8～16 mg/L）時(shí)，使用高劑量并延長輸注時(shí)間可達(dá)到T＞MIC目標(biāo)[4-5]。諸多研究指出，含碳青霉烯類治療方案的病死率低于不含碳青霉烯類方案，而氨基糖苷類和碳青霉烯類的組合方案病死率最低[6]。多黏菌素E和多黏菌素B被認(rèn)為是體外最有效的抗CRE藥物[7]，但其理想劑量尚不能確定，特別是在腎衰竭、腎臟替代治療和危重疾病的情況下[8]，多黏菌素的腎毒性和耐藥性發(fā)展是治療中需要考慮的問題，接受多黏菌素治療的患者中≥40%患者發(fā)生腎損害[9]，而多黏菌素B單藥治療會(huì)造成MIC值在短期內(nèi)顯著增加[10]。大多數(shù)CRE分離株在體外對(duì)替加環(huán)素敏感，但替加環(huán)素單藥治療失敗率高，聯(lián)合治療可以提高生存率[11]。美羅培南、多黏菌素和替加環(huán)素的聯(lián)合治療與病死率顯著降低有關(guān)，聯(lián)合治療是生存的獨(dú)立預(yù)測因子，特別是含碳青霉烯類方案的有效 性[12]。

本例患者是由CRKP引起的多部位感染，包括復(fù)雜腹腔感染、血流感染和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。因患者極重度肥胖，初始治療選擇大劑量替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南，監(jiān)測美羅培南血藥谷濃度也已經(jīng)達(dá)3～4倍MIC值，但是治療1周后該患者腹腔感染仍無好轉(zhuǎn)，并且出現(xiàn)CRKP血流感染，考慮以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的初始聯(lián)合治療失敗，更換抗感染方案為以多黏菌素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，采用多黏菌素B聯(lián)合替加環(huán)素和美羅培南抗感染，并同時(shí)進(jìn)行多黏菌素B腹腔沖洗，多黏菌素B血藥谷濃度在2.38～3.08 mg/L。經(jīng)過1周的三聯(lián)治療和1周的兩聯(lián)（停美羅培南改頭孢他啶抗銅綠假單胞菌）治療后，患者腹腔感染和血流感染仍無好轉(zhuǎn)，并且出現(xiàn)CRKP肺部感染，以多黏菌素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療也告失敗。再次調(diào)整抗感染方案為以頭孢他啶-阿維巴坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，使用頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合美羅培南和阿米卡星靜脈用藥，同時(shí)繼續(xù)予多黏菌素B腹腔沖洗治療。治療1周后患者體溫下降，治療2周后患者痰培養(yǎng)和血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，治療3周后復(fù)查血培養(yǎng)仍陰性，且患者無發(fā)熱，感染指標(biāo)好轉(zhuǎn)，停用頭孢他啶-阿維巴坦序貫為替加環(huán)素聯(lián)合阿米卡星和美羅培南后，該患者最終實(shí)現(xiàn)血流、肺部和腹腔多部位細(xì)菌學(xué)清除，因此考慮以頭孢他啶-阿維巴坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療成功。

多重耐藥革蘭陰性桿菌，特別是CRE在世界范圍內(nèi)迅速增加。目前嚴(yán)重CRE感染的治療方案仍然非常有限，有文獻(xiàn)報(bào)道頭孢他啶-阿維巴坦提高了CRE感染患者的臨床療效，降低了病死率[13]，且在本例治療中表現(xiàn)出良好的臨床療效和耐受性，為臨床提供了一種安全的治療選 擇。