徐穎， 李小洪， 向良成， 陳英耀， 黃葭燕， 周萍

產(chǎn)前血清學篩查是出生缺陷二級防控中重要的防控措施。這項技術的主要原理是通過檢測孕婦血中的相關蛋白和激素的含量水平，結合孕婦年齡、體重、孕周、病史等信息，通過軟件技術，發(fā)現(xiàn)某些懷疑有先天畸形和遺傳性疾病胎兒的高風險孕婦，并在此基礎上行明確的產(chǎn)前診斷，以防止畸形胎兒的出生[1]。此技術可以篩查的出生缺陷主要為染色體遺傳的出生缺陷(如唐氏綜合征、18-三體綜合征和13-三體綜合征)、神經(jīng)管結構畸形等。而本研究中的產(chǎn)前血清學篩查機構主要是指提供孕婦進行血清樣本專業(yè)檢測服務的醫(yī)療機構，其核心部門主要是內(nèi)部的血清樣本檢測實驗室。因此，本文所討論的產(chǎn)前血清學篩查機構的規(guī)劃布局，一定程度上是指提供此類檢測服務的生化實驗室的規(guī)劃布局。合理的規(guī)劃布局，對機構充分發(fā)揮職能，降低染色體遺傳出生缺陷的發(fā)生，進一步提升人口素質(zhì)都有十分重要的意義。西方發(fā)達國家進行產(chǎn)前血清學篩查的時間早于我國，總結與提煉這些國家的經(jīng)驗與做法，可為我國產(chǎn)前血清學篩查機構的規(guī)劃布局提供一定的借鑒與參考。

1 典型發(fā)達國家產(chǎn)前篩查機構規(guī)劃布局的經(jīng)驗與做法

通過相關文獻和發(fā)達國家官方的文件資料，對典型發(fā)達國家產(chǎn)前篩查機構的規(guī)劃布局研究發(fā)現(xiàn)，英國、美國和澳大利亞這些國家的產(chǎn)前篩查機構，在實驗室檢測方面的區(qū)域集中化或平臺共享化趨勢非常明顯，在血樣采集方面則多采取多個分布廣泛的合作采血點，采血點之間采取同質(zhì)化管理的模式。

英國在全國按地域分布，僅設置有10個中心實驗室，各家實驗室通過區(qū)域內(nèi)的樣本轉(zhuǎn)運對孕婦血清進行集中式檢測，這樣不僅能使實驗室獲得相當大的當?shù)鼐用裱鍢酥疚锖恐档臉颖緮?shù)據(jù)庫，有利于實驗室根據(jù)當?shù)鼐用竦娜巳禾卣鞅ＷC檢測預測風險值的準確度；同時還減少了檢測時樣本操作的誤差，提升了操作的同質(zhì)化，確保了檢測品質(zhì)的穩(wěn)定；同時，還發(fā)揮了規(guī)模效應帶來的諸如固定設備采購使用、低值易耗品消耗、人頭費等的成本開支，顯著提高了利用效率[2]。

美國在全國范圍內(nèi)，按照地區(qū)分布有500多家可以提供產(chǎn)前血清學篩查服務的實驗室，在機構數(shù)量上比英國多，一定程度上可能是因為英國的10家大型實驗室僅僅負責產(chǎn)前血清學的篩查，而美國的這500多家實驗室除提供遺傳、染色體異常和遺傳易患病的檢測外，還可提供其他實驗室檢測服務。這些實驗室主要來自商業(yè)部門、大學和醫(yī)療單位，其中商業(yè)部門會去到醫(yī)院聯(lián)系收集標本，以集中標本，進行同質(zhì)化操作，并以大數(shù)量為優(yōu)勢，發(fā)揮規(guī)模效應，這樣既能保證質(zhì)量，節(jié)省人力，又能盈利[3]。美國加州的MSAFP(Maternal Serum Alpha-Fetoprotein Screening Program，MSAFP)項目會將參與篩查項目的孕婦的血樣送到全州8個區(qū)劃的私人實驗室之一，這些實驗室按照統(tǒng)一的規(guī)程和國家遺傳疾病實驗室的嚴格質(zhì)量控制方法進行自動檢測，以保證大范圍內(nèi)樣本檢測操作的同質(zhì)化，然后將結果上報至相關機構，由這些機構分發(fā)檢測報告到孕婦[4]。

澳大利亞的西澳大利亞州在1991年，首次實施了一項針對唐氏綜合征孕婦的血清篩查(Maternal Serum Screening，MSS)方案，到1994年全州按照地域分布共有6個單獨的實驗室能夠提供唐氏綜合征風險評估[5]，該州共有為數(shù)不多的幾個實驗室，州內(nèi)實驗室布局呈現(xiàn)出一定的集中趨勢，這在一定程度上保證了每家實驗室擁有足夠的檢測例數(shù)，以便于實驗室的檢測質(zhì)量控制。另外，有相關研究也表示，澳大利亞對產(chǎn)前血清學篩查的方法、指標、樣品采集、結果處理和質(zhì)量控制等都有明確的規(guī)定和要求，對產(chǎn)前篩查的質(zhì)量控制也給予了相當高的重視[6]。

英國、美國以及澳大利亞在產(chǎn)前血清學篩查機構的規(guī)劃布局上，均采用了在一定的區(qū)域范圍內(nèi)，建立區(qū)域中心實驗室的模式，集中負責處理其轄區(qū)范圍內(nèi)的孕婦的血清學檢測的做法，通過集中統(tǒng)一檢測，保證了人員、設備、試劑在一定程度上的一致性和規(guī)模效應的發(fā)揮，從而提升了品質(zhì)與效率。

2 典型發(fā)達國家產(chǎn)前篩查機構布局特點的技術因素分析

從上述幾個典型發(fā)達國家或地區(qū)的做法來看，產(chǎn)前血清學篩查機構(含實驗室)在區(qū)域布局設置上均呈現(xiàn)出一定程度的集中化趨勢，集中化血清檢測確實有一定程度的規(guī)模效益，但也與其檢測質(zhì)量對檢測樣本量有一定的要求有關。

產(chǎn)前血清學篩查是基于孕母血清生化標志物的測定值，在此基礎上運用生物統(tǒng)計學知識計算出孕婦的胎兒患有染色體遺傳病等疾病的風險的一種產(chǎn)前評估方法。這種產(chǎn)前評估方法不以孕婦血清中的標志物測定值為最終結果，而是以1∶n的概率形式評估孕婦患病的妊娠風險[7]，在其計算過程中涉及復雜的生物統(tǒng)計學數(shù)據(jù)處理過程；這主要是因為孕婦個體血清標志物的水平受孕齡、體重、種族、受孕方式、妊娠胎兒數(shù)、妊娠期吸煙等多種妊娠狀態(tài)影響，孕婦群體血清標記物的數(shù)據(jù)分布也通常為非正態(tài)分布，不同孕周檢測出的群體數(shù)據(jù)離散，群體檢測值不能用均數(shù)來表示，而是采用中位數(shù)→中位數(shù)倍數(shù)(multiple of median，MoM)→lgMoM的步驟將數(shù)據(jù)進行標準化，調(diào)整為正態(tài)分布，再對數(shù)據(jù)進行相關回歸分析與風險預測，即先從群體數(shù)據(jù)中得到中位數(shù)值，個體檢測值將以MoM值的形式表示，最后再用lgMoM值計算評估風險[8-9]?？梢钥吹?，個體的妊娠風險與其所在實驗室獲得的人群數(shù)據(jù)的中位數(shù)值有著十分密切的聯(lián)系，而此項中位數(shù)值本身受到人群生活習慣以及種族的影響，在數(shù)值的測定上往往又受到實驗室檢測操作、實驗試劑等的影響。有文獻亦指出，從原則上講，每個篩查中心實驗室應在一定樣本量積累的基礎上，確定自己所服務人群的中位數(shù)，或至少能證實從其他途徑獲得的中位數(shù)值能適合其篩查人群，這個積累樣本量的大小一般要求單個篩查實驗室每年10 000例以上；或每年5 000例以上，且應由3個以上篩查實驗室共享數(shù)據(jù)，達到此樣本量可考慮建立確定自己實驗室的中位數(shù)[10-11]。還有研究從減少篩查結果的實驗室之間的誤差出發(fā)，建議對篩查實驗室的規(guī)模提出要求，如對年檢測樣本量不足1萬人次的實驗室進行適當?shù)恼{(diào)整[12]。

此外，對于由多個采血點收集上來的樣本，可以實現(xiàn)對樣本的貯存、運輸?shù)确矫姘凑諊栏竦慕y(tǒng)一標準進行把控。另外，還需要考察不同采血點的檢測結果是否有顯著差異(可以MoM中值為評判標準)，如果有明顯差異，且無法通過合理的流程或規(guī)范找到差異的來源(例如校正稱量體重的稱)，就需要考慮對有差異的采血點的服務人群建立獨立的中位數(shù)，且需要建立獨立中位數(shù)的采血點的血清樣本量各自需要滿足產(chǎn)前篩查，達到較好質(zhì)量的樣本量的基數(shù)。

只有檢測樣本量達到一定的數(shù)量要求，才能建立起適用于本地人群的數(shù)據(jù)中位值，從而更好地保證孕婦個體的檢驗質(zhì)量。從提供孕婦血清學產(chǎn)前篩查機構的規(guī)劃和布局來說，決策者須考慮，在一定的時間與一定地理范圍內(nèi)，篩查機構獲得的檢測樣本量的大小是否能保證篩查質(zhì)量，機構的布局與規(guī)范的服務范圍不能過窄，覆蓋的人群數(shù)量不應過少；或者在一定范圍的地區(qū)內(nèi)，完全獨立的篩查服務機構數(shù)量不宜過多，從而稀釋單體機構的篩查樣本量，以致于難以達到所要求的檢測品質(zhì)；另外，機構下屬的采血點應當與機構密切合作，機構本身應對運輸?shù)綑C構的外來標本有一定的質(zhì)量要求，從而確保各采血點的樣本在操作層面的同質(zhì)化，以確保樣本歸并的技術要求。

3 典型發(fā)達國家產(chǎn)前篩查機構布局特點的運營分析

英國、美國和澳大利亞在機構規(guī)劃布局時，都強調(diào)機構運營的規(guī)模效應以及同質(zhì)化操作對實驗質(zhì)量的保證。隨著物流運輸技術、樣本保存技術的飛速發(fā)展，樣本的集中大量檢測在當下成為可能，許多生化檢測實驗室的發(fā)展也呈現(xiàn)出獨立化、集約化的趨勢。此種趨勢的優(yōu)勢主要如下。

首先，規(guī)?；?jīng)營，更有助于實驗室內(nèi)部運營成本的控制。一般的大型獨立醫(yī)學實驗室，往往擁有一定的服務半徑，可以涵蓋與承擔較大數(shù)量樣本的集中檢測，例如，出于規(guī)模經(jīng)濟與成本控制的考慮，世界上最大的獨立醫(yī)學實驗室每天可以處理美國全國各地20萬客戶的超過30萬個的標本[13]，且已有研究表明，當樣本檢驗量達到一定規(guī)模時，由于規(guī)模效應，實驗室能夠更好地控制內(nèi)部成本[14]。

其次，集中式檢測、同質(zhì)化操作，更有利于檢測的質(zhì)量控制；而對于我國來說，由于我國幅員遼闊，地區(qū)之間發(fā)展不平衡，各地區(qū)的實驗室之間，同一地區(qū)的不同級別的實驗室之間，往往在儀器設備、操作人員資質(zhì)等方面的水平上存在著較大的差異，一些經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)往往實驗設施、檢測設備落后，技術人員水平有限，實驗室的質(zhì)控欠佳，建立多個分散的但是能力不足的實驗室，往往沒有建立數(shù)量不多但是技術過關、檢測質(zhì)量好的集中實驗室成效好。

總結來看，集中式、集約型實驗室，由于規(guī)模效應、集約檢測以及同質(zhì)化操作，不僅能夠在一定程度上降低實驗室運營的成本，而且還能有效地控制實驗室的檢測質(zhì)量，可以更好地保證其輻射范圍內(nèi)，居民獲得實驗室檢測服務的同質(zhì)性，有利于經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)居民醫(yī)療服務質(zhì)量的提高。

4 對我國的借鑒與啟示

從典型發(fā)達國家在產(chǎn)前血清學篩查機構的規(guī)劃布局經(jīng)驗可以發(fā)現(xiàn)，無論從血清學篩查技術本身的特點，即機構服務量達到一定的數(shù)量才能保證血清學篩查的質(zhì)量，還是從機構運營的成本控制、同質(zhì)化操作對質(zhì)量的保證等方面來考慮，在一定程度上對產(chǎn)前血清學篩查機構進行集中式規(guī)劃布局是當下一種較為優(yōu)良的選擇。

反觀國內(nèi)現(xiàn)狀，有研究表明，我國產(chǎn)前血清學篩查機構的市場準入與管理方面，由于缺乏相關的規(guī)劃政策指導原則和意見，各省/直轄市產(chǎn)前血清學篩查機構的設置管理松緊不一，某些地區(qū)，相關篩查機構數(shù)量眾多，而服務需求量有限，出現(xiàn)部分機構全年篩查服務數(shù)量少于甚至遠小于質(zhì)控所需的基準要求，檢測品質(zhì)令人堪憂[15-16]。同時，隨著無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(non-invasive prenatal testing，NIPT)等DNA新技術的迅猛發(fā)展，不少孕婦選擇NIPT服務，這也使得選擇傳統(tǒng)血清學篩查的人數(shù)將進一步減少，機構的服務量在未來的時間里將出現(xiàn)下降的趨勢，一些服務量過少的機構的篩查質(zhì)量將更加難以保證。在綜合分析了典型發(fā)達國家的相關機構設置經(jīng)驗，及其影響因素以后，提出以下幾點建議。

4.1 管控產(chǎn)前血清學篩查機構的服務基準量，以滿足基本質(zhì)控的要求

從產(chǎn)前血清學篩查技術本身的特性，以及篩查質(zhì)量管控的實施來看，都對實驗室檢測有服務量的基準要求，這就需要在進行相關機構區(qū)域規(guī)劃設置時，充分結合本地的供需實際，供給不宜過多，以免稀釋服務量，難以達到品質(zhì)管控所需要的規(guī)?；鶞?。筆者認為，可結合本地產(chǎn)前血清學篩查需求量的預測性估計，與篩查機構年基準服務量的要求，確定區(qū)域內(nèi)機構設置數(shù)量的合理上限。

4.2 鼓勵區(qū)域中心或多中心實驗室的設置，提升同質(zhì)化與規(guī)模效應

由于樣本存儲與運輸技術的發(fā)展，對于產(chǎn)前血清學篩查服務而言，樣本采集與檢測的異地化已經(jīng)得以實現(xiàn)；加之集中檢測，在同質(zhì)化、規(guī)模效應等方面的優(yōu)勢，區(qū)域中心或多中心檢測實驗室的設置，已成為一種廣為推崇的規(guī)劃模式。典型發(fā)達國家、地區(qū)的相關經(jīng)驗已為此發(fā)展趨勢提供了有力佐證。而區(qū)域范圍如何界定，是以縣市為單位，還是多個縣市為單位來劃分，筆者認為可不必太過拘泥，在省/直轄市層面上，應綜合考慮人口、空間分布，已有的產(chǎn)前篩查機構設置水平，未來產(chǎn)前血清學篩查的服務需求量的發(fā)展，從孕婦公平可及、機構技術服務能力、本地血清樣本的運輸質(zhì)控水平、區(qū)域衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展、地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展等方面進行考量，規(guī)劃布局中心實驗室的分布。如一些大型城市或超大型城市，則可設置多中心，并在區(qū)域?qū)用婕訌姼髦行牡穆?lián)動。

4.3 加強中心對各采血點的質(zhì)控要求，從樣本采集、貯存、運輸?shù)拳h(huán)節(jié)加強質(zhì)量管控，以提升多采血點樣本的同質(zhì)化

區(qū)域中心或多中心實驗室的規(guī)劃布局，通常與多采血點的分布相聯(lián)系，本研究分析得知，要實現(xiàn)不同采血點樣本共用中位數(shù)的重要前提，是不同采血點樣本的檢測結果無顯著差異，而影響檢測結果的因素中，除了樣本所涉及的目標人群本身差異外，不同采血點在樣本采集、貯存、運輸?shù)拳h(huán)節(jié)的操作差異，亦會對其產(chǎn)生影響，從而造成中心實驗室只能獨立為各采血點建立起中位數(shù)的情況，難以發(fā)揮集中化的規(guī)模效應。因此，應盡可能避免由于人為可控因素而造成的采血點間樣本差異。然而，控制了人為因素帶來的差異(如通過合理的流程/規(guī)范找到差異的來源并加以控制)，依然存在顯著差異時，則需要考慮對差異的采血點的服務人群建立獨立的中位數(shù)，且需要滿足獨立建立中位數(shù)所需達到的樣本量基數(shù)。