胡順宇 唐顯平 楊鋒 彭峰林*

1.廣西師范大學(xué)體育與健康學(xué)院，廣西 桂林 541006 2.廣西師范大學(xué)醫(yī)院，廣西 桂林 541006 3.湖南文理學(xué)院體育學(xué)院，湖南 常德 415000

骨是人體重要的生物力學(xué)和生理學(xué)組織，骨代謝是由成骨細(xì)胞(OB) 主導(dǎo)的骨形成和破骨細(xì)胞(OC) 主導(dǎo)的骨吸收共同作用來調(diào)控[1]。研究表明鳶尾素(Irisin)可以促進(jìn)骨細(xì)胞的增殖、調(diào)控骨骼相關(guān)基因的表達(dá)、增大骨密度和骨韌性及骨強(qiáng)度等。鳶尾素通過Wnt、MAPK信號(hào)通路來增強(qiáng)成骨細(xì)胞的分化，通過RANKL信號(hào)通路抑制破骨細(xì)胞的形成[1-4]。鳶尾素可以增強(qiáng)有氧糖酵解來改善骨骼的合成代謝。運(yùn)動(dòng)可以通過激活PGC-1α轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)肌肉中FNDC5的表達(dá)，激活某種蛋白水解酶而對(duì)鳶尾素的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控[5]。通過合理的運(yùn)動(dòng)方案促進(jìn)鳶尾素的分泌增加，進(jìn)而來改善骨的代謝。鳶尾素能夠改善骨代謝的發(fā)現(xiàn)，大大的促進(jìn)了治療骨代謝疾病方面的研究。

1 鳶尾素概述

1.1 鳶尾素的分子結(jié)構(gòu)

鳶尾素是蛋白質(zhì)水解酶在FNDC5的第30個(gè)氨基酸位點(diǎn)剪切掉一個(gè)信號(hào)肽(SP)和在FNDC5的第142氨基酸位點(diǎn)剪切掉疏水性結(jié)構(gòu)區(qū)域(H)后形成的由111個(gè)氨基酸組成的蛋白激素。鳶尾素在哺乳動(dòng)物進(jìn)化中有顯著的保守性，人和小鼠中的鳶尾素基因序列同源性為100%[6]。

1.2 鳶尾素的醫(yī)療價(jià)值

自2012年鳶尾素發(fā)現(xiàn)以來，研究者發(fā)現(xiàn)鳶尾素在治療肥胖、2型糖尿病、脂代謝和心血管疾病、非酒精性脂肪肝、多囊卵巢綜合征和骨代謝疾病等方面具有良好的作用[7]。鳶尾素具體表現(xiàn)在能促進(jìn)白色脂肪組織向棕色脂肪轉(zhuǎn)換[8-9]、調(diào)節(jié)胰島素的抵抗[10]、緩解晚期糖基化終末產(chǎn)物誘導(dǎo)的炎癥、減少導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的炎性信號(hào)體[11]、促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化[12]、改善骨代謝[13]、改善認(rèn)知功能[9]、減輕缺氧缺糖誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷[14]、抗細(xì)胞凋亡和抗氧化應(yīng)激、減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷[15]等。

1.3 鳶尾素在人體的分布和分泌

鳶尾素不僅分布在骨骼肌中，在人的大腦、腎臟、肝臟、心臟、骨髓、皮膚結(jié)締組織也有鳶尾素的存在，甚至在人的血液和唾液中也存在鳶尾素[16-20]。研究發(fā)現(xiàn)通過運(yùn)動(dòng)[10]、饑餓[21]、冷暴露[22]、高溫、藥物等都可以促進(jìn)鳶尾素的表達(dá)。

2 運(yùn)動(dòng)與鳶尾素

運(yùn)動(dòng)是鳶尾素分泌的決定因素。我們知道鳶尾素分泌隨著運(yùn)動(dòng)而增加，但是運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度(高強(qiáng)度或持續(xù)中度)對(duì)鳶尾素分泌的影響仍然不確定。研究表明，與有氧運(yùn)動(dòng)相比，急性運(yùn)動(dòng)使鳶尾素分泌的量增多[23]，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)鳶尾素分泌的量更多[24-25]。研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素分泌受運(yùn)動(dòng)時(shí)間段的影響，受試者進(jìn)行不同時(shí)間段的30 min有氧運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)清晨鳶尾素分泌量最低，晚上九點(diǎn)左右鳶尾素分泌量最高[26]。鳶尾素的分泌與運(yùn)動(dòng)存在復(fù)雜的關(guān)系，需要我們繼續(xù)探索。

2.1 運(yùn)動(dòng)與肌肉中的鳶尾素

肌肉是一種內(nèi)分泌器官[27]，運(yùn)動(dòng)可以誘導(dǎo)肌肉釋放肌肉因子鳶尾素[28]。骨骼肌分泌鳶尾素量與肌纖維類型、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、年齡階段、訓(xùn)練水平、人群有關(guān)[25,29-31]。鳶尾素分泌與肌纖維類型有關(guān)，進(jìn)行短時(shí)間的耐力訓(xùn)練，3 h后檢測發(fā)現(xiàn)快肌中的鳶尾素分泌增加，而慢肌中的鳶尾素分泌減少[32-33]。鳶尾素分泌與運(yùn)動(dòng)時(shí)間有關(guān)，讓小鼠運(yùn)動(dòng)1 h，5 h后骨骼肌中FNDC5 mRNA與運(yùn)動(dòng)前沒有顯著差異。讓小鼠經(jīng)過自主跑輪運(yùn)動(dòng)3周，骨骼肌中的FNDC5 mRNA與運(yùn)動(dòng)前存在顯著差異[7]。鳶尾素分泌與運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練水平、人群有關(guān)，Pekkala等[34]發(fā)現(xiàn)1 h低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)和21周耐力訓(xùn)練方案，中年男性骨骼肌PGC1 - αmRNA、FNDC5 mRNA未發(fā)生顯著變化，1 h急性大強(qiáng)度抗阻運(yùn)動(dòng)使中年男性骨骼肌中的FNDC5 mRNA表達(dá)提高了1.4倍。同一研究發(fā)現(xiàn)在1 h急性大強(qiáng)度抗阻運(yùn)動(dòng)中，青年男性和老年男性受試者骨骼肌中PGC1-αmRNA變化比中年男性大很多。

運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌中的鳶尾素變化受到肌纖維類型、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、人群等因素的影響，這其中與受試者年齡、身體素質(zhì)、環(huán)境等因素是否有關(guān)聯(lián)還需要考證。

2.2 運(yùn)動(dòng)與血液中的鳶尾素

一次性短時(shí)間大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可立即使血液中鳶尾素水平顯著升高，而較長時(shí)間運(yùn)動(dòng)，對(duì)血液中鳶尾素的水平?jīng)]有影響，并且與運(yùn)動(dòng)類型(有氧/無氧)無關(guān)聯(lián)[31,35-36]。4種不同運(yùn)動(dòng)方案 (1 h低強(qiáng)度的騎車運(yùn)動(dòng)、一組高強(qiáng)度的力量訓(xùn)練、21周每周兩次的有氧運(yùn)動(dòng)和有氧聯(lián)合抗阻運(yùn)動(dòng))來研究血液中鳶尾素和FNDC5水平的改變，發(fā)現(xiàn)只有一次性高強(qiáng)度力量訓(xùn)練會(huì)引起受試者血液中鳶尾素水平的變化[36]。

血液中鳶尾素與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)時(shí)間有關(guān)聯(lián)，一次短時(shí)間大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可以使血液鳶尾素水平迅速提升, 而較長時(shí)間的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案未能使血液中鳶尾素水平顯著變化。我們推斷這可能與長時(shí)間的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不能使保持較高運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度有關(guān)系。

3 肌肉運(yùn)動(dòng)與骨代謝

我們知道大部分運(yùn)動(dòng)員退役后骨量會(huì)流失，同樣骨質(zhì)疏松癥和失重狀態(tài)都會(huì)使人的骨質(zhì)流失，脊髓損傷或癱瘓狀態(tài)的患者的骨密度會(huì)下降，這幾類情況都與運(yùn)動(dòng)有聯(lián)系[37-38]。運(yùn)動(dòng)對(duì)骨的代謝和骨骼健康有廣泛益處，并在治療骨疾病時(shí)經(jīng)常作為非藥物治療方案[39]。學(xué)者們[40]很早就認(rèn)識(shí)到運(yùn)動(dòng)對(duì)骨形成、增加骨密度有促進(jìn)作用，推測是肌肉運(yùn)動(dòng)伴隨著骨骼受外力負(fù)荷的刺激產(chǎn)生的效果。肌肉也能以一種非機(jī)械的方式間接影響骨的動(dòng)態(tài)平衡，即通過肌肉運(yùn)動(dòng)分泌的鳶尾素、IL-6、IGF-1等肌肉因子來調(diào)控骨形成和骨吸收[41]。12周的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以增加2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的骨密度[42]。對(duì)足球運(yùn)動(dòng)進(jìn)行鳶尾素與人體骨礦物質(zhì)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)員體內(nèi)的鳶尾素要高于常人，并且鳶尾素的水平與人體骨礦物質(zhì)水平呈線性相關(guān)[43]。觀察3周自由活動(dòng)狀態(tài)下的小鼠，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)的小鼠比未運(yùn)動(dòng)的小鼠骨骼肌中的鳶尾素水平高，運(yùn)動(dòng)的小鼠成骨細(xì)胞分化程度大于未運(yùn)動(dòng)的小鼠[44]。運(yùn)動(dòng)的小鼠比后肢懸吊小鼠體內(nèi)的鳶尾素水平高，后肢懸吊小鼠肌肉萎縮和骨質(zhì)流失，給其注入鳶尾素可以恢復(fù)肌肉質(zhì)量和骨質(zhì)健康[45]。

運(yùn)動(dòng)可以直接通過機(jī)械力的作用來改善骨骼健康，也可以通過分泌的鳶尾素來改善骨代謝。

4 鳶尾素與骨代謝

研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素可以增加年輕健康小鼠的皮質(zhì)骨密度，骨膜周長和骨的韌性。因后肢懸吊引起的骨質(zhì)疏松和肌肉萎縮的小鼠，在使用鳶尾素治療后可以恢復(fù)骨質(zhì)的量和肌肉的質(zhì)量[45]。研究人員對(duì)小鼠注射鳶尾素后，小鼠的骨小梁和皮質(zhì)骨厚度以及成骨細(xì)胞數(shù)量增多[3]。有研究[46]對(duì)因患病引起骨代謝疾病的小鼠使用鳶尾素治療后，小鼠骨的形成速率增加。研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)小鼠成骨細(xì)胞比體外成骨細(xì)胞的堿性磷酸酶(ALP)和I型膠原mRNA表達(dá)水平高，給體外的成骨細(xì)胞加入鳶尾素后，堿性磷酸酶(ALP)和I型膠原mRNA的表達(dá)水平升高[47]。

人體血液中鳶尾素水平與硬化素水平呈負(fù)相關(guān)[48]。在運(yùn)動(dòng)員中，鳶尾素與人體的骨密度和骨骼強(qiáng)度之間存在正相關(guān)[49]。在患有糖尿病的兒童中，血液中鳶尾素水平與骨骼質(zhì)量呈正相關(guān)[50]。健康兒童血液中鳶尾素的水平與兒童的骨礦物質(zhì)含量呈正相關(guān)[51]，絕經(jīng)后婦女血液中的鳶尾素水平與骨密度呈正相關(guān)[52]，骨質(zhì)疏松患者的鳶尾素水平低于正常值[53]。研究人員對(duì)中國6 000多名老年人群進(jìn)行鳶尾素與骨骼的研究，發(fā)現(xiàn)血液中的鳶尾素與中國老年男性髖部的骨密度有相關(guān)關(guān)系[54]。足球運(yùn)動(dòng)員的人體不同骨骼部位(腰椎、頭部、右臂)的鳶尾素與其部位的骨密度呈線性相關(guān)[43]。研究發(fā)現(xiàn)人血清中的中鳶尾素水平越低越容易發(fā)生髖骨骨折[55]。鳶尾素促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，是骨礦物質(zhì)狀態(tài)的決定因素之一，其作用程度大于骨堿性磷酸酶和甲狀旁腺素，這表明鳶尾素可能是骨形成的重要指標(biāo)之一[54]。

無論是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)中，都已證實(shí)了鳶尾素可以改善骨代謝，鳶尾素的量與骨骼健康存在關(guān)聯(lián)，鳶尾素可以治療骨代謝疾病。

4.1 鳶尾素直接作用骨細(xì)胞改善骨代謝

在對(duì)成骨細(xì)胞加入鳶尾素后，發(fā)現(xiàn)不同水平的鳶尾素都可以使成骨細(xì)胞增殖[56]。Qiao等[2]研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素可以直接靶向成骨細(xì)胞，使成骨細(xì)胞增殖，這種作用沒有通過任何介導(dǎo)。

4.2 鳶尾素通過調(diào)節(jié)骨骼基因改善骨代謝

在骨髓基質(zhì)細(xì)胞中，鳶尾素可以上調(diào)Atf4、Runx2、Osterix、ALP、Colla1的表達(dá)。鳶尾素誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化最初是由Atf4介導(dǎo)的，然后鳶尾素上調(diào)成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子Runx2、Osterix、ALP、Colla1進(jìn)而促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[40,56]。鳶尾素可以通過下調(diào)骨細(xì)胞中Sost的水平和增加ALP活性來改善骨代謝[40]。

4.3 鳶尾素通過Wnt信號(hào)通路改善骨代謝

Wnt信號(hào)通路主要影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及成骨細(xì)胞增殖和分化[57]。肌肉通過釋放鳶尾素增加脂肪的能量代謝，脂肪在能量代謝過程中分泌Wnt10b進(jìn)行調(diào)控Wnt信號(hào)通路[46]。OPN是Wnt/β-catenin 信號(hào)通路下游因子，可以通過提升OPN促進(jìn)軟骨細(xì)胞 MMP-13 的表達(dá)[58]。研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素能通過Wnt/β-catenin 信號(hào)通路使小鼠脛骨中骨橋蛋白(OPN)較高表達(dá)[47]。鳶尾素可以使成骨細(xì)胞中調(diào)控Wnt信號(hào)通路相關(guān)的蛋白(LRP5)和β-catenin增加的表達(dá)增加[40]。Zhang等[3]在2017年發(fā)現(xiàn)鳶尾素可以直接向骨細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，通過Wnt/β-catenin信號(hào)增加使Osterix、Runx2、特異性AT-豐富序列結(jié)合蛋白2、骨唾液蛋白和I型膠原表達(dá)上升，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化。有研究者發(fā)現(xiàn)鳶尾素可以使硬化素降低，使經(jīng)典Wnt信號(hào)通路增強(qiáng)[40,59]。鳶尾素可以通過與Wnt/β-catenin 信號(hào)通路發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)來調(diào)控骨代謝。

4.4 鳶尾素通過MAPK信號(hào)通路改善骨代謝

MAPK是一組絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，MAPK信號(hào)通路則是一個(gè)非典型的BMP信號(hào)通路，主要包括(p38、ERK、JNK)信號(hào)通路，它能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖及分化[60]。Qiao等[2]在鳶尾素處理成骨細(xì)胞中添加P38/MAPK、ERK/MAPK抑制劑，發(fā)現(xiàn)鳶尾素誘導(dǎo)的Osterix、Runtx2和ALP活性都下降了，證實(shí)鳶尾素通過激活P38/MAPK、ERK/MAPK信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化。鳶尾素可以通過P38/MAPK信號(hào)來增加骨鈣素和骨橋蛋白[2]。

4.5 鳶尾素通過OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路改善骨代謝

RANKL/RANK信號(hào)通路在調(diào)控破骨細(xì)胞的形成及其在骨重建中發(fā)揮重要作用。骨髓基質(zhì)及成骨細(xì)胞分泌一定量的 RANKL使破骨細(xì)胞分化，促進(jìn)骨吸收，同時(shí)分泌相應(yīng)數(shù)量OPG以防止骨過度吸收[61]。Zhang等[3]研究鳶尾素對(duì)RAW264.7細(xì)胞產(chǎn)生影響中發(fā)現(xiàn)，鳶尾素可以通過下調(diào)活化T細(xì)胞核因子來抑制RANKL，來減少破骨細(xì)胞的生成。在對(duì)懸吊的小鼠進(jìn)行鳶尾素處理時(shí)，發(fā)現(xiàn)鳶尾素可以維持RANKL/OPG的平衡，鳶尾素可以直接作用成骨細(xì)胞和間接通過骨細(xì)胞來調(diào)控OPG[45]。

4.6 鳶尾素可以通過有氧糖酵解來改善骨代謝

甲狀旁腺激素(PHT)和IGF1參與骨骼的合成代謝和骨骼的分解代謝，研究發(fā)現(xiàn)PHT和IGF1來改善骨代謝的作用是通過有氧糖酵解增強(qiáng)來實(shí)現(xiàn)的[62]。張等[56]研究得出鳶尾素可以增強(qiáng)成骨細(xì)胞的有氧糖酵解，進(jìn)一步使PHT和IGF1調(diào)節(jié)骨代謝的作用增強(qiáng)。

5 結(jié)語與展望

鳶尾素自2012年發(fā)現(xiàn)以來，在調(diào)控骨代謝的研究文章很多，鳶尾素促進(jìn)骨代謝已經(jīng)被證實(shí)。本文講述了鳶尾素的部分生物特性、運(yùn)動(dòng)與鳶尾素關(guān)系、運(yùn)動(dòng)與骨代謝、鳶尾素與骨代謝，得出運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)鳶尾素的分泌，鳶尾素可以直接靶向成骨細(xì)胞、可以通過調(diào)節(jié)骨骼基因、通過調(diào)節(jié)骨代謝相關(guān)信號(hào)通路、通過有氧糖酵解來調(diào)控骨代謝。這些結(jié)論使得人們對(duì)鳶尾素與運(yùn)動(dòng)、骨代謝之間的關(guān)聯(lián)更清晰了，對(duì)鳶尾素作為藥物治療骨代謝和運(yùn)動(dòng)處方改善骨代謝的研究提供幫助。運(yùn)動(dòng)是人們公認(rèn)的能夠促進(jìn)健康的方式，運(yùn)動(dòng)是一個(gè)強(qiáng)有力的刺激新骨形成的行為。運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)肌肉分泌鳶尾素，但鳶尾素分泌受到運(yùn)動(dòng)類型、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)頻率、運(yùn)動(dòng)時(shí)間等影響，這其中的具體規(guī)律尚未被發(fā)現(xiàn)。在治療骨代謝疾病時(shí)，醫(yī)生常常推薦常規(guī)的運(yùn)動(dòng)和藥物治療相結(jié)合的治療方案，由于研究的不夠深入，并不能制定合理高效的運(yùn)動(dòng)處方。隨著骨代謝疾病的增多，在治療骨疾病方面進(jìn)行研究意義重大，仍有很大的研究空間。鳶尾素分泌與運(yùn)動(dòng)方案、鳶尾素分泌與人群、鳶尾素改善骨代謝的機(jī)制、鳶尾素與人類骨代謝疾病等方面仍須進(jìn)行更深入研究。