程海濤 張曉暄 李銀輝

吉林省一汽總醫(yī)院，吉林 長春 130013

1 腎性骨病的概念

腎性骨病(renal osteopathy)，泛指繼發(fā)于腎臟疾病的代謝性骨病，如纖維性骨炎、骨質(zhì)疏松、骨軟化、無力型骨病、骨硬化、混合型腎性骨病、骨淀粉樣變等。分為廣義腎性骨病與狹義腎性骨病兩類。廣義的腎性骨病是指一切和腎臟有關(guān)的骨病，如患腎病綜合征時發(fā)生的骨病、腎小管酸中毒伴發(fā)的軟骨病等；狹義的腎病骨病也稱腎性骨營養(yǎng)不良(renal osteodystrophy，ROD)，即慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝紊亂(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)，是慢性腎功能衰竭(CRF)時由于鈣、磷及維生素D代謝障礙，繼發(fā)甲狀旁腺機能亢進，酸堿平衡紊亂等因素而引起的骨病。

腎性骨病的主要臨床癥狀有：骨痛、骨變形、假性痛風(fēng)、病理性骨折，多伴有近端肌病和肌無力、行走困難，兒童多表現(xiàn)骨畸形，如佝僂病性改變、長骨成弓形、骨骺端增寬、骨骺脫離及生長停滯，成人主要表現(xiàn)為脊柱彎曲、胸廓畸形及骨端的杵狀變，骨外表現(xiàn)為皮膚瘙癢、軟組織及血管鈣化，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。

在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的早期，腎性骨病就開始出現(xiàn)，當(dāng)腎小球濾過率(GFR)<50 %時，半數(shù)患者會出現(xiàn)腎性骨病的病理變化。發(fā)展到慢性腎臟病終末期(尿毒癥期)時，幾乎100 %的患者都會出現(xiàn)腎性骨病。慢性腎病患者椎體和髖部發(fā)生骨折的概率是非慢性腎臟病患者的3～4倍[3]。

2 腎性骨病的主要發(fā)病機制

腎性骨病的發(fā)生機制主要與下列因素有關(guān)。

2.1 鈣磷代謝調(diào)節(jié)障礙

腎衰早期，鈣磷代謝調(diào)節(jié)出現(xiàn)障礙，血鈣減少，尿磷排出減少，血磷升高，引起甲狀旁腺增生，PTH分泌增加。PTH作用于骨骼釋放Ca2+，代償性調(diào)節(jié)血鈣水平。隨腎衰進一步發(fā)展，代償能力下降，高血磷、低血鈣、高PTH水平使骨鈣進一步釋放，最終導(dǎo)致纖維性骨炎。

2.2 甲狀旁腺機能亢進

腎衰早期即出現(xiàn)甲狀旁腺增生及血PTH水平增高，其程度與腎衰嚴重程度相關(guān)。繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進，引起一系列骨內(nèi)、骨外病變。

2.3 維生素D代謝障礙

腎功能衰竭時，皮質(zhì)腎小管細胞內(nèi)磷水平明顯增加，抑制1,25(OH)2D3合成。促進骨礦沉積與腸鈣吸收作用減弱，持續(xù)性低鈣血癥及腹膜透析患者維生素D水平下降均導(dǎo)致骨礦沉積減少，引起骨軟化癥。同時腸鈣吸收能力減弱，血鈣下降，繼發(fā)甲狀旁腺機能亢進，引起纖維性骨炎。

2.4 鋁中毒

鋁在骨前質(zhì)與礦化骨之間沉積，與骨膠原蛋白形成交聯(lián)組合，破壞骨重建的感應(yīng)效能，使破骨細胞與成骨細胞數(shù)目減少，酸性磷酸酶和堿性磷酸酶活性降低，抑制骨形成與骨礦化水平。

2.5 代謝性酸中毒

慢性腎臟病患者易出現(xiàn)代謝性酸中毒。代謝性酸中毒可直接刺激骨鈣釋放，增加PTH對骨鈣的敏感性。代謝性酸中毒時，可促進骨鹽溶解，使更多的磷釋放到細胞外液。酸中毒也可抑制腸道對鈣、磷的吸收，干擾1,25(OH)2D3的合成，抑制骨對PTH 的抵抗作用。酸中毒還可抑制成骨細胞功能，增強破骨細胞活動，使骨吸收增加，促進低轉(zhuǎn)換型腎性骨病的發(fā)生。

3 腎性骨病的分型

根據(jù)骨轉(zhuǎn)換速率，腎性骨病主要分為4種類型。

①高轉(zhuǎn)換型腎性骨病(high turnover bone disease,又稱predominant hyperparathyroid bone disease，PHBD)，是最常見的腎性骨病類型。發(fā)病機制與體內(nèi)激素異常代謝有關(guān)，以甲狀旁腺功能亢進，甲狀旁腺素分泌增多最為常見[4]，同時伴有1,25(OH)2D3缺乏。高轉(zhuǎn)換型骨病時成骨細胞、破骨細胞增生活躍[5]，骨重建增加，處于高速率動態(tài)平衡，也稱高運轉(zhuǎn)或高代謝腎性骨病，骨礦化加速，骨小梁形狀和排列不規(guī)則，骨面積大量增加，周圍纖維化， 病理骨活檢主要表現(xiàn)為纖維性骨炎。纖維增生可致整個小梁區(qū)甚至骨髓發(fā)生纖維化。典型的生化改變包括：血鈣降低，血磷、堿性磷酸酶、骨鈣素、甲狀旁腺素(iPTH)水平顯著升高。X線檢查可發(fā)現(xiàn)骨膜下吸收、骨鈣化等特征性改變。

②低轉(zhuǎn)換型腎性骨病，包括骨軟化和非動力性骨病[6]。骨軟化是指新形成類骨質(zhì)礦化缺陷，常由鋁沉積所致，血透患者中鋅中毒、氟中毒、鍶中毒也與骨軟化相關(guān)。非動力性骨病多與增齡、高鈣血癥、糖尿病、含鈣磷結(jié)合劑、營養(yǎng)不良、使用1,25(OH)2D3過度抑制PTH分泌，高鈣透析等因素有關(guān)，導(dǎo)致骨形成率和重吸收率下降，對鈣的緩沖能力下降，處理額外鈣負荷能力也下降，骨重塑能力下降，易導(dǎo)致異位鈣化[7]。慢性腎臟病患者PTH 相對不足，影響骨重建，骨轉(zhuǎn)運速率降低。臨床應(yīng)用1,25(OH)2D3過量，可引起高鈣血癥，使高轉(zhuǎn)換型骨病轉(zhuǎn)化為低轉(zhuǎn)換型骨病。隨著增齡與性激素水平下降[8]，成骨細胞與破骨細胞生成減少，骨形成能力下降，成骨細胞凋亡增加，引起低轉(zhuǎn)換型腎性骨病。慢性腎臟病患者出現(xiàn)代謝性酸中毒，可促進低轉(zhuǎn)換型腎性骨病的發(fā)生。糖尿病時，高血糖及胰島素缺乏抑制 PTH分泌，增加骨膠原的AGE水平，AGE增加可以誘導(dǎo)成骨細胞凋亡，促進低轉(zhuǎn)換型腎性骨病的發(fā)生。

③混合型腎性骨病是由甲狀旁腺功能亢進和骨礦化障礙引起，以類骨質(zhì)增加和骨髓纖維化共存為特征，骨轉(zhuǎn)換速率變化不定， 同時具有高轉(zhuǎn)化及低轉(zhuǎn)化型腎性骨病的特點。

④β2-微球蛋白(β2-MG)淀粉樣變性骨關(guān)節(jié)病。β2-微球蛋白是導(dǎo)致透析相關(guān)淀粉樣變性的主要因素[9]，CKD患者長期血液透析時，血透患者不能有效清除β2-MG，使β2-MG在組織內(nèi)蓄積，形成淀粉樣原纖維。β2-MG對膠原和糖氨多糖具有高度親和性，主要沉積在骨、關(guān)節(jié)、肌腱等處，引起骨的囊性損害。隨著透析時間的延長，淀粉樣沉積明顯增加，彌漫性脫鈣、腕管綜合征和β2-微球蛋白淀粉樣變性骨關(guān)節(jié)病的發(fā)生率也相應(yīng)升高，引起疼痛和骨折。

4 與腎性骨病相關(guān)的主要分子通路

隨腎性骨病的發(fā)生發(fā)展，一些重要的分子信號通路參與其中，形成復(fù)雜的分子信號通路網(wǎng)，在調(diào)控骨-腎軸過程中起重要作用。

4.1 腎臟-PTH通路

由甲狀旁腺分泌的PTH 所介導(dǎo)的腎臟-PTH通路為腎性骨病骨-腎軸的軸心，通過PTH與 PTH 受體(PTHR)結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用，是參與骨代謝的重要分子信號通路。通過調(diào)節(jié)骨鈣與血鈣之間的平衡來調(diào)節(jié)骨代謝平衡[10]。腎性骨病時，腎功能下降，影響鈣、磷代謝，腎臟生成1,25(OH)2D3能力下降，導(dǎo)致鈣代謝紊亂，血清磷水平過高，甲狀旁腺增生，繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，PTH分泌過多，腎臟-PTH生物通路機制紊亂。成骨細胞活性減低，破骨細胞活性代償性增加，骨鈣釋放入血，1,25(OH)2D3代謝異常，影響骨轉(zhuǎn)化、骨礦化、骨容量、骨的線性生長和強度，骨代謝平衡紊亂，血管或軟組織異位鈣化。

4.2 Klotho蛋白

Klotho 基因也稱為抗衰老基因。Klotho 基因編碼一種Ⅰ型單次跨膜蛋白-Klotho蛋白，主要在腎臟合成[11]，分為α-Klotho、β-Klotho、γ-Klotho 三種亞型，具有維持骨礦物質(zhì)代謝平衡的作用[12]。在腎性骨病發(fā)生過程中，Klotho 蛋白可以與成纖維細胞生長因子23(FGF-23)及其受體結(jié)合成二價復(fù)合體，調(diào)節(jié)鈣磷代謝及 PTH 的合成與分泌[13]。Klotho 蛋白是細胞Ca2+離子通道依賴的調(diào)節(jié)劑[14]，可升高血鈣。Klotho 蛋白可在近端小管直接抑制鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白，促進尿磷排泄，降低血磷[11]。腎功能正常情況下，Klotho蛋白可通過胞吞作用進入腎小管，不依賴于FGF-23而發(fā)揮增加腎小管鈣的重吸收與尿磷排泄的作用[15]，Klotho 蛋白也可與FGF-23協(xié)同作用抑制近端腎小管對磷的重吸收[16]，從而降低血磷。慢性腎臟病患者隨腎功能減退，Klotho 蛋白水平降低，誘導(dǎo)FGF-23 抵抗，抑制 PTH 作用減弱，甲狀旁腺組織增生，高PTH刺激骨骼釋放磷入血引起血磷增高，加重了鈣磷代謝紊亂。甲狀旁腺組織增生時，甲狀旁腺細胞表達膜型 Klotho 蛋白及FGF 受體能力下降，使二聚體中 FGF-23 抑制PTH 的作用減弱，引起高 PTH 血癥[17]。此外，Klotho 蛋白可與 FGF 受體協(xié)同抑制 25(OH) D-1α 羥化酶作用，減少活性維生素 D3的生成，加速活性維生素 D3的滅活。Klotho 蛋白對骨代謝具有調(diào)節(jié)作用，增加 Klotho 蛋白水平可能減緩腎性骨病的發(fā)生。

4.3 Wnt/β-catenin 通路

wingless related MMTV integration site/β-catenin 信號通路(Wnt/β-catenin 信號通路)是正常腎單元形成與腎臟發(fā)育的關(guān)鍵通路，在腎性骨病發(fā)生發(fā)展過程中具有重要調(diào)節(jié)作用[18]，屬于腎臟-PTH 通路的下游通路。Wnt/β-catenin 信號通路可影響骨形成與骨吸收，引起骨病發(fā)生；當(dāng)腎臟損傷后，Wnt/β-catenin 信號可能重新被激活，對受損腎臟發(fā)揮修復(fù)與再生作用。

Wnt/β-catenin 信號通路對于腎單位的形成具有重要作用。它可調(diào)節(jié)腎形成祖細胞自我更新與分化，使之形成足量的腎單位。異常Wnt/β-catenin信號可導(dǎo)致腎臟發(fā)育不良[19-20]。Wnt/β-catenin信號通路可以抑制破骨細胞分化，降低骨吸收功能，增加骨密度。研究發(fā)現(xiàn)，敲除破骨細胞中的β-catenin，可以增加破骨細胞的數(shù)量，促進骨吸收程度[21]。Wnt/β-catenin信號通路也能在骨髓間充質(zhì)干細胞、軟骨細胞和骨細胞中表達，在調(diào)控骨代謝中起重要的作用[22-23]。當(dāng)腎臟受到損害時，Wnt/β-catenin 信號通路會被激活[24]。

研究顯示，梗阻性腎病、葉酸或缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的急性腎損害、糖尿病腎病、多囊性腎病、阿霉素腎病、慢性移植腎病、殘余腎等多種慢性腎病時，β-catenin 表達上調(diào)[25-26]。

4.4 骨形態(tài)發(fā)生蛋白通路

骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMP)是轉(zhuǎn)移生長因子(TGF-β)超家族的重要一員，是胚胎骨骼形成與發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白。主要生物學(xué)作用是通過與相應(yīng)的受體結(jié)合，誘導(dǎo)未分化的間充質(zhì)細胞增殖，促進成骨細胞分化，促進骨形成，與骨組織的多種病理過程密切相關(guān)[27]。BMP-7是與腎性骨病最為相關(guān)的分子[28]。實驗研究顯示，慢性腎性骨病模型的動物給予外源性的 BMP-7，可以提高成骨細胞活性，抑制骨吸收，抑制骨小梁纖維化，且使血磷水平顯著降低[29]。BMP-7可以誘導(dǎo)間充質(zhì)細胞向上皮細胞轉(zhuǎn)化，逆轉(zhuǎn)腎纖維化進程，促進損傷腎再生修復(fù)，保護腎功能[28]。BMP-7 也可在一定程度上預(yù)防腎性骨病血清鈣異常在血管內(nèi)膜沉積而導(dǎo)致血管硬化的嚴重并發(fā)癥。慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝紊亂時，PTH 信號通路異常，血清中的 BMP-7 持續(xù)下降，影響B(tài)MP 通路的功能，加速腎性骨病的進展。

5 腎性骨病的治療原則

5.1 腎性骨病治療的主要目標

腎性骨病的治療主要是針對鈣、磷、PTH、維生素D 的代謝紊亂問題：高PTH水平、低血鈣、高血磷、血1,25(OH)2D3降低等進行。腎性骨病治療的主要目標是：①盡量維持正常的血鈣、血磷水平，減少由鈣磷乘積升高引起的心血管事件的發(fā)生率；②防止和糾正甲狀旁腺功能亢進、甲狀旁腺增生，減少PTH 的分泌，控制血PTH水平；減少由PTH水平升高引起的心血管事件的發(fā)生率與死亡率；③預(yù)防并逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移性鈣化；④糾正 1,25(OH)2D3的缺乏；⑤防止鋁和其他毒物在骨的沉積；⑥促進兒童的生長發(fā)育；⑦糾正代謝性酸中毒；⑧延緩腎性骨病的產(chǎn)生或發(fā)展；⑨避免與治療相關(guān)的不利因素發(fā)生。降低腎性骨病的嚴重性，維持骨代謝，預(yù)防軟組織和血管鈣化的發(fā)生。

5.2 腎性骨病的主要治療策略

腎性骨病的治療需要針對患者 ROD 病理生理的多個環(huán)節(jié)進行個體化治療。

5.2.1控制血磷

包括飲食控制與藥物治療。腎性骨病患者應(yīng)限制飲食中磷的攝入，每日飲食中磷限制在 800～1 000 mg之間。藥物治療主要是應(yīng)用磷結(jié)合劑減少腸道對磷的吸收[30]，主要的磷結(jié)合劑有：含鈣或鋁的磷結(jié)合劑、不含鈣、鋁的磷結(jié)合劑、含鑭的磷結(jié)合劑如碳酸鑭、煙酸戊四醇脂 (Niceritrol)等。通過透析每次能清除800 mg磷，腹膜透析每天能移除300 mg磷。

5.2.2調(diào)節(jié)血鈣

補充鈣劑或活性維生素D制劑及其類似物[31]，維持血鈣正常水平。腎性骨病時伴發(fā)低鈣血癥，臨床治療時，應(yīng)糾正低鈣血癥，降低 PTH水平，減少骨質(zhì)破壞，改善骨礦化不全?；钚跃S生素 D 是腎性骨病治療的重要藥物?；钚跃S生素 D主要是1,25(OH)2D3，能促進小腸對鈣的吸收[32]，升高血鈣，反饋性抑制 PTH 分泌，減少PTH水平，改善機體骨代謝。在骨組織中活性維生素 D可促進骨基質(zhì)形成、類骨質(zhì)礦化?；钚跃S生素 D也可直接作用于甲狀旁腺，抑制甲狀旁腺細胞增生，抑制PTH mRNA轉(zhuǎn)錄，下調(diào)PTH水平，減少 PTH 合成與分泌。并能增加甲狀旁腺細胞維生素 D 受體(VDR)數(shù)目，提高甲狀旁腺細胞對血鈣變化的敏感性，恢復(fù)調(diào)節(jié)血鈣的能力。

5.2.3鈣受體(CaR)激動劑

CaR 激動劑屬苯烷基胺類化合物，能增強甲狀旁腺細胞膜上CaR對細胞外鈣的敏感度[33]，使細胞外鈣離子內(nèi)流，并可動員細胞內(nèi)鈣離子，迅速提高細胞內(nèi)鈣離子濃度，并迅速降低 PTH水平。與活性維生素 D合用，可抑制PTH 分泌。使用時需定期監(jiān)測血鈣水平[34]，適用于伴高鈣血癥的高轉(zhuǎn)化性腎性骨病[35]。

5.2.4血液凈化

臨床上大部分慢性腎臟病患者最終需要進行血液凈化治療[36]，幾乎所有透析患者均合并腎性骨病。普通血液透析(HD)通過彌散作用清除小分子毒素，對PTH清除效果較差，高通血液透析(HPD)與血液透析濾過(HPD)通過加大濾過膜孔徑、加強對流作用，可增加PTH 清除量。血液灌流(HP))與HPD、HPD聯(lián)合可高效率清除 PTH[37]，從而降低腎性骨病發(fā)生。

5.2.5甲狀旁腺切除術(shù)

甲狀旁腺切除術(shù)包括甲狀旁腺完全切除、次全切除和自體移植等，是治療腎性骨病繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進(SHPT)安全有效的治療方法[38]。可有效抑制 PTH，降低其他并發(fā)癥的發(fā)生。

腎性骨病是慢性腎臟病晚期與血液透析患者的重要并發(fā)癥，了解腎性骨病的發(fā)病機制，對腎性骨病及早診斷、制定合理治療策略，可降低慢性腎臟病患者的死亡率，提高生活質(zhì)量。