韋袞政 韋愛(ài)歡 李瓊鋒 萬(wàn)啟南 祁燕 戚彥飛 徐瑩

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是氣道、肺組織慢性炎癥性疾病。引起氣道炎癥的初始原因，常是病原體引起的呼吸道感染，繼而是或伴有免疫功能異常的自身免疫性炎癥反應(yīng)，包括支氣管、肺泡、肺泡間質(zhì)和血管炎性改變，最終導(dǎo)致氣道重塑而阻塞、肺大泡、肺氣腫、肺動(dòng)脈高壓等病變。氣道阻塞是感染反復(fù)發(fā)作的內(nèi)在因素之一，參與炎性反應(yīng)的因子相當(dāng)繁多，參與炎癥反應(yīng)的信號(hào)通路也十分復(fù)雜，炎癥反應(yīng)的信號(hào)通路可能是單一的傳導(dǎo)通路，也可能是復(fù)合的傳導(dǎo)通路，通路之間可能存在相互激活、相互制約、相輔相成的網(wǎng)絡(luò)交叉作用。中醫(yī)藥對(duì)慢性阻塞性肺疾病的氣道、肺部炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制相當(dāng)廣泛，有基因?qū)用?，有蛋白、因子層面等。研究表明，中醫(yī)方藥對(duì)Toll樣受體(toll-like receptors,TLRs)、酪氨酸激酶/轉(zhuǎn)錄因子(janus kinase/signal transducers and activators of transcription,JAK-STAT)、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase/protein kinase B,PI3K/AKT)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)/胞質(zhì)蛋白(smads signaling pathway,Smads)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)、核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)等信號(hào)通路都有一定的調(diào)理作用，其對(duì)信號(hào)通路的作用也可能是單一信號(hào)通路的干預(yù)，也可能是多重信號(hào)通路的調(diào)控。今就中醫(yī)方藥對(duì)常見(jiàn)信號(hào)通路的可能作用機(jī)制綜述如下。

1 抑制TLR信號(hào)通路的活性

TLR的活化，通過(guò)識(shí)別病原相關(guān)分子模式，激活髓樣分化蛋白分子88(MyD88)，活化核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，引發(fā)炎性細(xì)胞的活化和炎性介質(zhì)的釋放，促進(jìn)炎癥因子不同程度超常分泌，導(dǎo)致支氣管黏膜、肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮、肺組織損傷。最終引發(fā)氣道阻塞、肺炎變、肺泡破壞等病變[1]。

痰熱清[2]可能通過(guò)降低TLRs/NF-κB水平，抑制下游細(xì)胞因子的釋放，減輕慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)的炎癥反應(yīng)。參麥注射液[3]可有效改善患者血清GM-CSF、NF-κB、LTB4水平及血?dú)馑?，調(diào)節(jié)免疫，抑制氣道炎癥反應(yīng)。參附注射液埋藥線法[4]可能通過(guò)TLR4/MyD88信號(hào)通路，下調(diào)TLR4和MyD88的表達(dá)，降低腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor,TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)的水平，減少下游炎性因子的分泌，抑制肺部炎癥反應(yīng)，延緩COPD病情的發(fā)展。扶正祛邪方[5]能降低COPD大鼠血清TLR4、NF-κB水平，抑制TLR4、NF-κB、人β-防御素-2(human beta defensin 2,hBD-2)信號(hào)通路激活，調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)。肺寧顆粒[6]、通塞顆粒[7]通過(guò)抑制AECOPD大鼠血清TLR4、NF-κB水平，抑制TLR4、NF-κB激活，減輕氣道炎癥反應(yīng)及肺組織炎癥損傷。益肺健脾方[8]通過(guò)下調(diào)COPD大鼠支氣管肺組織NF-κB、TLR4蛋白的表達(dá)，減輕氣道炎癥和氣道黏液高分泌狀態(tài)。加味小青龍湯[9-10]下調(diào)TLR4、NF-κB蛋白和MyD88 mRNA的表達(dá)，降低TNF-α和IL-1β的含量，通過(guò)TLR4信號(hào)通路抑制肺部炎癥反應(yīng)。清金化痰湯[11]抑制COPD大鼠肺組織內(nèi)TLR4、黏蛋白5AC(mucin 5AC,MUC5AC)的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，抑制氣道黏液高分泌。補(bǔ)肺湯[12]可能通過(guò)TLR2、NF-κB信號(hào)通路，減弱COPD大鼠肺組織中Toll樣受體TLR2、TLR4的活性，通過(guò)MyD88依賴性經(jīng)典途徑，調(diào)節(jié)下游NF-κB信號(hào)通路，改善氣道重塑。肺康顆粒[13]能上調(diào)肺臟組織胞漿蛋白TLR4水平，提高TLR4 mRNA表達(dá)，通過(guò)TLR4、NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路干預(yù)炎癥基因的表達(dá)，抑制COPD大鼠的炎癥反應(yīng)。

2 抑制JAK-STAT信號(hào)通路因子的轉(zhuǎn)錄

一旦炎性因子耦合，導(dǎo)致酪氨酸激酶(janus kinase,JAK)的激活，引發(fā)肺泡上皮細(xì)胞和細(xì)支氣管細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子-3(activator of transcription-3,STAT3)的過(guò)度表達(dá)，氣道上皮STAT6的活化，誘導(dǎo)輔助Th1細(xì)胞(type 2 T helper,Th1)、輔助Th2細(xì)胞(type 2 T helper,Th2)分化，導(dǎo)致杯狀細(xì)胞增生和黏液下腺的肥大，引發(fā)氣道黏液高分泌、氣道阻塞和炎變，形成肺氣腫，肺血管平滑肌的增殖、肺血管重構(gòu)，形成肺動(dòng)脈高壓，最終形成肺心病[14]。

麻杏甘石湯[15]可以降低STAT4蛋白的水平，升高STAT6蛋白的表達(dá)，對(duì)Th1產(chǎn)生抑制作用，調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡狀態(tài)，抑制COPD炎癥反應(yīng)。益氣固表丸[16]通過(guò)抑制JAK/STAT通路活性，減輕COPD模型大鼠氣道、肺組織炎癥反應(yīng)。益氣活血通絡(luò)法[17]、姜黃素[18]通過(guò)抑制JAK2/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)的表達(dá)，抑制COPD血管重構(gòu)，延緩肺動(dòng)脈高壓的形成。保肺定喘湯[19]可能通過(guò)JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路，降低磷酸化Janus激酶2(phosphorylate janus kinase 2,p-JAK2)、磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子1(phosphorylate activator of transcription-1,p-STAT1)表達(dá)，減少α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(alpha-smooth muscle actin,α-SMA)表達(dá)，降低血清IL-6含量，減少大鼠肺動(dòng)脈膠原纖維的生長(zhǎng)，減輕COPD大鼠肺血管重構(gòu)。喘可治注射液[20]能下調(diào)COPD大鼠肺組織STAT4 mRNA表達(dá)，抑制免疫炎癥反應(yīng)。炎琥寧[21]可通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路，降低γ干擾素(interferon-gamma,IFN-γ)、IL-12、IL-12R水平，提高IL-4、IL-4R水平，調(diào)節(jié)肺部Th1、Th2免疫失衡，延緩肺泡上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)。調(diào)補(bǔ)肺腎法[22-23]通過(guò)調(diào)控JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低STAT3、STAT5水平，調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)，減輕肺損傷。清金化痰顆粒[24-25]可下調(diào)JAK/STAT信號(hào)通路中STAT1、STAT3的過(guò)度表達(dá)和持續(xù)活化，下調(diào)p-STAT1、p-STAT3、p-JAK2蛋白及JAK2蛋白和基因表達(dá)，抑制IL-6水平的升高，減輕氣道炎癥，減輕肺組織損傷，抑制COPD急性發(fā)作與加重。

3 降低PI3K/Akt信號(hào)通路的傳導(dǎo)

磷酸化的蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)具有調(diào)控炎癥細(xì)胞活化、炎性介質(zhì)合成和釋放、抗氧化反應(yīng)等作用，誘導(dǎo)氣道平滑肌增殖引起氣道重塑[26]。

溫腎益氣顆粒[27]可能通過(guò)PI3K/Akt/MTOR信號(hào)通路，降低COPD大鼠氣道PCNA表達(dá)，改善氣道重塑。魚(yú)腥草素鈉[28]可能通過(guò)PI3K/Akt/MTOR信號(hào)通路，降低肺組織PI3K、Akt1 mRNA表達(dá)，減輕COPD大鼠肺組織損傷。健脾補(bǔ)腎方[29]、健脾益肺化痰方[30]通過(guò)下調(diào)PI3K與Akt的表達(dá)，減輕COPD小鼠肺組織損傷，保護(hù)肺功能。

4 抑制MAPK信號(hào)通路酶的激活

MAPK有很多亞型，p38 MAPK是重要的亞型，參與中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的遷移，誘導(dǎo)促炎因子的釋放、細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，與肺泡壁炎癥程度相關(guān)。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)磷酸化后，激活MAPK信號(hào)通路，誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞黏蛋白MUC5AC合成表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)杯狀細(xì)胞增生，增加黏液分泌，導(dǎo)致氣道阻塞[31]。

愛(ài)羅咳喘寧[32]通過(guò)下調(diào)p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38MAPK)的表達(dá)，抑制COPD炎癥反應(yīng)及氣道高分泌現(xiàn)象。貝母瓜蔞散[33]能抑制COPD大鼠肺組織p38MAPK的表達(dá)，減少炎癥介質(zhì)的釋放，抑制肺部炎癥反應(yīng)，減慢COPD發(fā)展進(jìn)程。解毒清肺合劑[34]可能通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體/絲裂原活化蛋白激酶(epidermal growth factor receptor/mitogen-activated protein kinase,EGFR/MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)、氨基末端激酶(C-Jun N-terminal kinase,JNK)、p38MAPK信號(hào)通路，降低MUC5AC mRNA及MUC5AC蛋白表達(dá)，減輕COPD氣道黏液高分泌。金水六君煎[35]能夠抑制MUC5AC表達(dá)，減輕COPD氣道黏液高分泌狀態(tài)。清金化痰湯[36-37]能夠降低大鼠氣道上皮p-p38MAPK、p-ERK、MUC5AC蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)p-JNK蛋白水平，降低肺組織EGFR、MUC5AC mRNA的表達(dá)，可通過(guò)EGFR/MAPK信號(hào)通路，抑制ERK、p38MAPK信號(hào)傳導(dǎo)，抑制氣道黏液高分泌。魚(yú)腥草水提物[38]可能通過(guò)MAPK通路上調(diào)肺組織ACE2水平，下調(diào)p-p38MAPK水平，減輕COPD大鼠的肺損傷程度。

5 抑制TGF-β/Smads信號(hào)通路因子的表達(dá)

TGF-β1可導(dǎo)致氣道壁膠原蛋白增加，可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，而成纖維細(xì)胞的過(guò)度增殖和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的過(guò)度合成，致ECM異常沉積，進(jìn)而刺激成纖維細(xì)胞分泌更多的TGF-β1，導(dǎo)致氣道高分泌，管腔阻塞，最終導(dǎo)致氣道重塑、肺功能降低[39]。

愈肺寧[40]抑制COPD患者血清TGF-β1的分泌，減輕氣道炎癥反應(yīng)，改善氣道重塑。肺康顆粒[41]減低COPD肺腎氣虛患者血清TGF-β1蛋白表達(dá)，減輕氣道炎癥反應(yīng)，改善氣道重塑?；祷钛禋夥絒42]可以降低AECOPD患者血清TGF-β1水平，益氣化痰祛瘀通絡(luò)方[43]可以降低COPD肺脾氣虛證患者血清TGF-β1水平，抑制炎癥反應(yīng)。利金方[44]可以降低COPD肺氣虛患者血清TGF-β1水平，抑制炎癥反應(yīng)，延緩氣道重塑。益氣活血消癥方[45]降低COPD患者血清TGF-β1、Smad3含量，升高Smad7含量，改善氣道重塑。清熱化痰活血降氣方[46]降低AECOPD患者血清及痰中TGF-β1水平，抑制氣道和全身炎癥反應(yīng)。益氣溫陽(yáng)活血中藥可以抑制COPD患者血清TGF-β1及VEGF的表達(dá)，抑制肺血管重塑，延緩肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展[47]。金蕎麥提取物[48]能降低COPD大鼠血清TGF-β表達(dá)，抑制肺基質(zhì)損傷。中醫(yī)調(diào)補(bǔ)肺腎的方法可能通過(guò)NF-κB/TGF-β1/Smad2信號(hào)通路，能夠降低TGF-β1、Smad2、IL-1β、TNF-α、p-NF-κB表達(dá)水平，減輕氣道炎性增生改變[49]。玉屏風(fēng)散加味方[50]可通過(guò)TGF-β1/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制TGF-β1信號(hào)的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)，起到阻斷COPD氣道重塑的作用。安肺益腎方[51]能降低COPD大鼠血清血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、TGF-β表達(dá)，具有抑制COPD大鼠肺基質(zhì)的生成、重構(gòu)和纖維化作用。二陳湯加味[52-53]能夠降低COPD大鼠肺組織TGF-β1、TGF-βRⅡ蛋白及TGF-β1 mRNA的表達(dá)，減弱Smad3、Smad4表達(dá)，增強(qiáng)Smad6、Smad7的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，改善氣道重塑。參蛤益肺膠囊[54]可通過(guò)減少COPD大鼠氣道組織TGF-β1、Smad2、Smad3的表達(dá)，增加Smad7基因的表達(dá)，減輕氣道重塑，延緩COPD疾病的進(jìn)程。健脾益肺化痰方[55]能夠降低COPD大鼠肺泡灌洗液中TGF-α的含量，抑制氣道黏液高分泌傳導(dǎo)通路，改善肺功能。黃芪、白術(shù)[56]能夠下調(diào)COPD大鼠肺組織TGF-β1的表達(dá)，延緩氣道重塑。

6 抑制MMPs信號(hào)通路蛋白的表達(dá)

MMPs是一種蛋白水解酶，可以降解ECM中的多種蛋白而導(dǎo)致支氣管結(jié)構(gòu)破壞?；|(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)能分解氣道和肺組織的ECM和基底膜，使ECM的降解產(chǎn)物增多，造成堆積，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集，加重局部的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致氣流阻塞，氣道重塑等。MMP-9的過(guò)量表達(dá)可破壞肺泡基質(zhì)，致彈性纖維斷裂融合，進(jìn)而降低肺泡的彈性回縮力，形成肺氣腫?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1(metallopeptidase inhibitor-1,TIMP-1)則有抑制MMP-9的反作用。MMP-9、TIMP-1比例失調(diào)會(huì)加重氣道、肺的損傷[57]。

補(bǔ)肺活血化痰方[58]可以降低COPD患者血清MMP-9水平，降低肺動(dòng)脈壓。全真一氣湯[59]、參芪固本湯聯(lián)合黃芪注射液[60]可以降低COPD患者血清MMP-9水平，減輕氣道重塑，改善肺功能。千金葦莖湯合小陷胸湯加味[61]可降低COPD患者血清MMP-9水平，改善氣道重塑。益氣補(bǔ)腎活血方[62]、丹參[63]、丹紅注射液[64]可減低COPD穩(wěn)定期患者血清MMP-9、TIMP-1水平，改善COPD的氣道重塑。三子止咳膠囊[65]可降低血清MMP-9、TIMP-1水平，降低脂聯(lián)素(adiponectin,APN)、IL-17水平，改善穩(wěn)定期COPD患者的肺功能。利肺膠囊[66]能夠降低慢阻肺肺腎氣虛患者血清MMP-9以及TIMP-1水平，抑制炎癥反應(yīng)，降低氧化、抗氧化失衡狀態(tài)。歸肺理氣方[67]可能通過(guò)降低MMP-9和TIMP-1含量調(diào)整MMP-9/TIMP-1比值，抑制炎癥反應(yīng)，改善氣道重構(gòu)。扶正化瘀膠囊[68]通過(guò)降低MMP-9、TIMP-1的過(guò)度表達(dá)，降低炎性趨化因子IL-6、TNF-α表達(dá)，降低ECM沉積，減少局部炎癥反應(yīng)，抑制氣道重塑。參附強(qiáng)心丸[69]通過(guò)降低肺心病大鼠心肌MMP-9，改善右心室結(jié)構(gòu)、延緩心室重構(gòu)、改善心功能；還能降低肺臟MMP-9水平，通過(guò)減小肺泡平均內(nèi)襯間隔以及增多肺泡數(shù)量，抑制氣道炎癥反應(yīng)，減輕肺心病心衰程度。益氣消癥方[70]可通過(guò)降低COPD大鼠氣道上皮MMP-9、TIMP-1表達(dá)，調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1比例失衡，改善氣道重構(gòu)。清肺消炎丸[71]能抑制COPD大鼠肺組織中MMP-9、TIMP-1的表達(dá)，改善MMP-9/TIMP-1比例失衡，改善氣道重塑。芪白平肺膠囊[72]可顯著降低肺組織MMP-9、TIMP-1蛋白表達(dá)，減輕COPD大鼠病理?yè)p傷程度，改善肺功能。豐白散[73]能夠下調(diào)MMP-9、TIMP-1及其mRNA表達(dá)，調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1比例失衡，改善氣道重構(gòu)。虎杖[74]可降低大鼠肺組織MMP-9和TIMP-1 mRNA表達(dá)水平，改善MMP-9/TIMP-1比例失調(diào)，從而抑制炎癥反應(yīng)，改善氣道重塑，改善氣流受限。二陳湯加味[75]能抑制MMP-1、MMP-9水平，并協(xié)調(diào)性抑制TIMP-1的表達(dá)，抑制支氣管管壁ECM形成，減輕氣管損傷。杜仲雄花醇提物[76]可抑制肺組織MMP-9表達(dá)，杜仲皮、杜仲雄花醇提物均可上調(diào)TIMP-1表達(dá)，抑制MMP-9活性，抑制炎癥因子聚集趨化及TNF-α mRNA表達(dá)，減少特異性IgE生成，減輕炎癥反應(yīng)作用，抑制氣道變應(yīng)性炎癥。順氣化痰方[77]能夠降低COPD大鼠肺組織MMP-2 mRNA、MMP-8 mRNA表達(dá)水平，減輕氣道炎癥。調(diào)補(bǔ)腎肺湯[78]、通腑定喘湯[79]、復(fù)方薤白膠囊[80]、慢支咳喘寧[81]、芩麻方[82]、清肺消炎丸[83]、銀杏葉提取物[84]等可通過(guò)抑制MMP-9、TIMP-1表達(dá)，調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1比例失衡，干預(yù)氣道重塑，減輕肺組織損害，延緩病變進(jìn)展。調(diào)補(bǔ)肺腎三法可降低COPD大鼠肺組織MMP-2、MMP-9和TIMP-1 mRNA的表達(dá)，減輕COPD肺組織病理?yè)p傷，延緩COPD進(jìn)展[85]。

7 抑制NF-κB的轉(zhuǎn)導(dǎo)

COPD疾病的慢性氣道炎癥起著關(guān)鍵作用，核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB)是肺部炎癥性疾病的一個(gè)重要特征，NF-κB作為一種核轉(zhuǎn)錄因子，參與炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答以及細(xì)胞的增生、轉(zhuǎn)化以及細(xì)胞的凋亡等病理過(guò)程，也是多種信號(hào)通路的中間轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)化因子[86]。

滌濁化痰湯[87]可以降低AECOPD患者血清NF-κB水平，減輕炎癥反應(yīng)。竹葉石膏湯合清氣化痰丸[88]能夠降低COPD患者血清NF-κB水平，減輕炎癥反應(yīng)。補(bǔ)肺湯[89]通過(guò)降低COPD大鼠肺泡灌洗液NF-κB水平，抑制氣道炎癥反應(yīng)，隨劑量增高而顯著。補(bǔ)肺健脾方[90]可以降低TNF-α、TNFR、NF-κB基因和蛋白的表達(dá)，通過(guò)抑制TNF-α/TNFR/NF-κB通路，改善骨骼肌炎性反應(yīng)，改善COPD大鼠骨骼肌萎縮。參芪補(bǔ)肺湯[91]能夠抑制COPD肺氣虛證大鼠氣道平滑肌NF-κBp65 mRNA和蛋白的表達(dá)，減輕氣道炎癥。金蕎麥提取物[92]通過(guò)下調(diào)COPD大鼠氣管組織NF-κB的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)。麻杏調(diào)肺湯[93]通過(guò)降低COPD大鼠血清及肺組織NF-κB水平，減輕肺病炎癥損傷。紅景天苷[94]通過(guò)減少COPD大鼠肺組織p-NF-κBp65表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，減輕肺損傷。健脾益肺口服液[95]通過(guò)抑制COPD“肺脾氣虛證”大鼠肺組織NF-κB水平，增強(qiáng)核因子κB抑制蛋白活性，減輕氣道炎癥。補(bǔ)腎中藥復(fù)方[96]降低COPD大鼠肺組織NF-κB蛋白的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，有劑量依賴性。

8 同時(shí)對(duì)多重信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)

從以往的研究來(lái)看，信號(hào)通路是有一定傳導(dǎo)規(guī)律激活或抑制的傳遞體系，同一方藥有單一信號(hào)通路作用可能，但信號(hào)通路之間存在交叉影響的可能，隨著研究的拓展，同一方藥也有多重信號(hào)通路作用的現(xiàn)象。

百令膠囊[97-98]可通過(guò)減少COPD患者血清MMP-9、TGF-β1、TNF-α水平，調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1比例失衡，抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，延緩氣道重塑。補(bǔ)肺顆粒[99]、補(bǔ)肺益腎化瘀湯[100]能夠降低COPD患者血清TGF-β、TNF-α水平，抑制炎癥反應(yīng)。補(bǔ)肺活血膠囊[101]能降低COPD患者血清TGF-β、MMP-9水平，能有效抑制氣道重塑，改善氣流受限，改善肺通氣功能。四物湯[102]可降低COPD大鼠血清中TGF-β1、VEGF的水平，調(diào)整MMP-9/TIMP-1比例失衡狀態(tài)，改善氣道重塑。六味補(bǔ)氣膠囊[103-104]通過(guò)JAK/STAT通路，上調(diào)IL-4、TIMP1水平；下調(diào)IFN-γ、JAK1、STAT3、p-STAT3、MMP-9表達(dá)，降低Th1/Th2比值，降低炎性反應(yīng)。天龍咳喘靈[105]通過(guò)調(diào)控MAPK、PI3K、Akt等信號(hào)通路，起到抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)作用。赤芍[106]能夠抑制COPD大鼠肺泡灌洗液TGF-β1、MMP-2、MMP-9、TIMP-1表達(dá)，川芎嗪[107]能夠降低TGF-β1及MMP-9的表達(dá)，抑制氣道炎性反應(yīng)，改善氣道重塑，延緩肺功能下降。血塞通注射液[108]可能通過(guò)抑制p38MAPK、ERK1/2信號(hào)傳導(dǎo)，降低COPD患者肺動(dòng)脈壓，減緩肺動(dòng)脈高壓的形成，改善肺功能。健脾益肺Ⅱ號(hào)方[109]可通過(guò)降低肺組織MMP-9、TIMP-1表達(dá)，降低肺組織中TGF-β、TNF-α和IL-8的釋放水平，下調(diào)血清中TGF-β1的水平，減緩氣道重構(gòu)的作用。黃芪多糖[110-111]通過(guò)抑制TLR4/NF-κB通路，降低細(xì)胞內(nèi)TNF-α、前列素E2(prostaglandin E2,PGE2)表達(dá)，減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕肺泡壁間隔增厚，起到保護(hù)血管壁防止血管過(guò)度擴(kuò)張，還通過(guò)抑制COPD大鼠肺組織MMP-9的生成，抑制ECM的降解，達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)，減少氣道黏膜損害。阿膠[112]能通過(guò)下調(diào)COPD大鼠肺組織MMP-2、MMP-9及TGF-β1的表達(dá)，減少ECM的降解和沉積，減輕其對(duì)肺泡、氣管結(jié)構(gòu)的破壞，改善氣道重塑。玉屏風(fēng)散加味方[113-114]可通過(guò)降低COPD大鼠肺組織MMP-9、TIMP-1、TGF-β1、Smad水平，抑制氣道重塑。虎杖苷[115]可降低COPD大鼠肺組織中TLR4、NF-κB p65、MMP-2、MMP-9蛋白表達(dá)，抑制氣道炎癥反應(yīng)。芪蛭皺肺顆粒[116]既可降低COPD大鼠血清和肺組織MMP-9、TIMP-1的表達(dá)，調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1的比例失調(diào)，還可降低COPD大鼠肺組織TGF-β1的表達(dá)，抑制肺組織炎性反應(yīng)，延緩氣道重塑的發(fā)展。燈盞花素[117-118]能夠降低COPD大鼠肺組織中的MMP-9、TGF-β及Smad3 mRNA表達(dá)，升高Smad7 mRNA表達(dá)，延緩氣道重塑的疾病進(jìn)程。

9 結(jié)語(yǔ)

慢性阻塞性肺疾病的主要癥狀就是氣喘，可伴有咳嗽、咯痰，基本的病理機(jī)制就是慢性炎癥引起的氣道阻塞、肺氣腫或伴有低氧血癥。肺氣腫本身無(wú)法逆轉(zhuǎn)，但可以通過(guò)治療改善通氣/血流失調(diào)，提高肺泡膜上蛋白的攜氧能力和氧通透性。氣道阻塞通過(guò)治療可以一定程度地改善，無(wú)非解痙、抗炎、化痰，達(dá)到氣道分鐘通氣量的絕對(duì)增加。同時(shí)，通氣/血流比例的協(xié)調(diào)，也要求血管本身的通暢及血流灌注的足夠供給，要求心功能的有力保障。目前，中藥對(duì)COPD的藥理機(jī)制也是主要從抑制炎癥反應(yīng)、抑制黏液分泌、減輕氣道阻塞、減輕肺血管壁增生硬化性改變等幾方面發(fā)揮作用。其中，調(diào)節(jié)自身免疫性炎癥更為重要。在中醫(yī)方藥的作用機(jī)制研究中，方藥對(duì)某種信號(hào)通路各有一定的調(diào)節(jié)作用，有些對(duì)多個(gè)信號(hào)通路都有一定的調(diào)節(jié)作用。其中對(duì)MMPs信號(hào)通路的研究相對(duì)較多，是否與中藥作用于MMPs信號(hào)通路較為普遍有關(guān)，是否是優(yōu)勢(shì)通路，尚待進(jìn)一步研究。中藥成分的復(fù)雜性，注定了中藥作用的信號(hào)通路不一定是單一的信號(hào)通路，可能有網(wǎng)絡(luò)交叉的復(fù)合作用，也是中藥療效廣泛性、持久性的內(nèi)在基礎(chǔ)。針對(duì)慢性阻塞性肺疾病的病情階段和病情程度的不同，炎癥反應(yīng)為重或伴有呼吸衰竭為重或伴有心力衰竭為重，中藥治療作用的信號(hào)通路側(cè)重點(diǎn)應(yīng)該是不同的，也要求辨證論治的重要性。隨著研究的深入，中藥作用的信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)會(huì)更加明朗，有利于指導(dǎo)臨床靶向用藥治療。